阿伐曲泊帕的治疗效果

1. 患有慢性肝病的患者

阿伐曲泊帕对计划接受手术的患有慢性肝病的患者血小板减少症的治疗效果已在 2 项设计相同的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（ADAPT-1 [NCT01972529] 和 ADAPT-2 [NCT01976104]）中得到确认。在每项试验中，根据患者基线血小板计数，将患者分配到低基线血小板计数组（<40×109/L）或高基线血小板计数组（≥40 至 <50×109/L）。然后，患者按 2:1 的比例随机分配到阿伐曲泊帕或安慰剂组。根据肝细胞癌 (HCC) 状态和与择期手术相关的出血风险（低、中或高）对患者进行分层。接受神经外科手术、开胸手术、剖腹手术或器官切除术的患者不符合入组条件。

低基线血小板计数组的患者每天接受 60 毫克阿伐曲泊帕或匹配的安慰剂，连续 5 天，高基线血小板计数组的患者每天接受 40 毫克阿伐曲泊帕或匹配的安慰剂，连续 5 天。符合条件的患者计划在最后一次治疗后 5 至 8 天接受手术（低、中或高出血风险）。合并的低基线和高基线血小板计数组之间的患者群体相似，其中 66% 为男性，35% 为女性；中位年龄为 58 岁，61% 为白人，34% 为亚洲人，3% 为黑人。

有反应者被定义为在随机分组后以及预定手术后长达 7 天内不需要血小板输注或任何出血抢救进程的患者。以下被认为是用于管理与手术相关的出血风险的抢救疗法：全血输血、浓缩红细胞 (RBC) 输血、血小板输血、新鲜冷冻血浆 (FFP) 或冷沉淀给药、维生素 K、去氨加压素、重组活化因子 VII、氨基己酸、氨甲环酸或为实现止血和控制失血而进行的手术或介入放射学进程。在两个基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕治疗组患者的反应者比例高于相应的安慰剂治疗组，这在临床上和统计学上均具有显着意义，如表 8 所示。

表 8：按基线血小板计数队列和治疗组划分的不需要血小板输血或任何抢救进程的患者比例 - ADAPT-1 和 ADAPT-2

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此外，两项试验均表明，两个阿伐曲泊帕治疗组与安慰剂治疗组相比，在手术当天达到目标血小板计数≥50×109 /L（次要疗效终点）的患者比例更高（低基线血小板计数组 - ADAPT-1：分别为 69% 和 4%；p < 0.0001，ADAPT-2：分别为 67% 和 7%；p < 0.0001；高基线血小板计数组 - ADAPT-1：分别为 88% 和 21%；p < 0.0001：ADAPT-2：分别为 93% 和 39%；p < 0.0001）。此外，两项试验均表明，从基线到手术当天，阿伐曲泊帕治疗组的血小板计数平均变化（次要疗效终点）均大于安慰剂治疗组（低基线血小板计数组 - ADAPT-1：分别为 32×109 /L 和 0.8×109 /L；p<0.0001；ADAPT-2：分别为 31.3×109 /L 和 3.0×109 /L；p<0.0001；高基线血小板计数组 - ADAPT 1：分别为 37.1×109 /L 和 1.0×109 /L；p<0.0001；ADAPT-2：分别为 44.9×109 /L 和 5.9×109 /L；p<0.0001）。

从给药后第 4 天开始，两个阿伐曲泊帕治疗组的血小板计数随时间推移均有所增加，在第 10-13 天达到峰值，在术后 7 天下降，然后在第 35 天恢复到接近基线值。

2. 慢性免疫性血小板减少症患者

随机 3 期临床试验：

在一项 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 (NCT01438840) 中评估了阿伐曲泊帕对慢性免疫性血小板减少症成年患者的疗效。患者之前曾接受过一种或多种慢性免疫性血小板减少症治疗，平均筛查和基线血小板计数 <30×109 /L。根据脾切除状态、基线血小板计数（≤15×109 /L 或 >15×109 /L 至 <30×109 /L）和同时使用慢性免疫性血小板减少症药物对患者进行集中分层，然后随机（2:1）接受阿伐曲泊帕或安慰剂治疗 6 个月。患者的起始剂量为每天一次 20 毫克，随后根据血小板反应调整剂量。

49 名患者被随机分配，32 名接受阿伐曲泊帕治疗，17 名接受安慰剂治疗，两个治疗组的平均 [SD] 基线血小板计数相似（分别为 14.1 [8.6]×109 /L 和 12.7 [7.8]×109 /L）。中位年龄为 44 岁，63% 为女性，94% 为白种人，4% 为亚洲人，2% 为黑人。阿伐曲泊帕治疗患者的暴露中位时间为 26 周，安慰剂治疗患者的暴露中位时间为 6 周。本试验的主要疗效结果是在没有挽救治疗的情况下，6 个月治疗期间血小板计数≥50×109 /L 的累计周数。阿伐曲泊帕治疗患者在没有挽救治疗的情况下血小板计数≥50×109 /L 的持续时间比接受安慰剂治疗的患者更长（中位数分别为 12.4 [0, 25] 周 vs 0 [0, 2] 周，p <0.0001）（见表 9）。

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