达拉非尼的注意事项

1.新发原发性皮肤恶性肿瘤

达拉非尼导致皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和黑色素瘤的发病率增加。在试验 1 中，接受达拉非尼治疗的患者中有 7% （14/187） 发生皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤 （cuSCC），而接受达卡巴嗪治疗的患者中没有发生。在达拉非尼的临床试验中（n = 586），cuSCC的发生率为11%。首次 cuSCC 的中位时间为 9 周（范围：1 至 53 周）。在发生 cuSCC 的患者中，约 33% 的患者在继续使用达拉非尼后发展为一个或多个 cuSCC。第一个 cuSCC 和第二个 cuSCC 诊断之间的中位时间为 6 周。

在试验 1 中，接受达拉非尼治疗的患者新发原发性恶性黑色素瘤的发生率为 2% （3/187），而没有接受化疗治疗的患者被诊断为新的原发性恶性黑色素瘤。

在开始使用达拉非尼之前进行皮肤病学评估，在治疗期间每 2 个月进行一次，并在停用达拉非尼后长达 6 个月内进行皮肤病学评估。

2.BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进作用

体外实验表明，在暴露于 BRAF 抑制剂的 BRAF 野生型细胞中，MAP 激酶信号传导的矛盾激活和细胞增殖增加。在开始使用达拉非尼之前确认 BRAF V600E 突变状态的证据。

3.严重的发热性药物反应

在试验 1 中，3.7% （7/187） 接受达拉非尼治疗的患者中发生严重发热或任何严重程度的发热，伴有低血压、寒战或寒战、脱水或肾功能衰竭，而接受达卡巴嗪治疗的患者中没有发生。在接受达拉非尼治疗的患者中，发热（严重和非严重）的发生率为28%，在接受达卡巴嗪治疗的患者中为10%。在接受达拉非尼治疗的患者中，初次发热的中位时间（任何严重程度）为 11 天（范围：1 至 202 天），发热的中位持续时间为 3 天（范围为 1 至 129 天）。

如果发热达到 101.3ºF 或更高，或出现任何严重的发热性药物反应，应停用达拉非尼，并评估是否有感染的体征和症状。有关不良反应的推荐剂量调整，请参阅表1。恢复使用达拉非尼时，可能需要使用退热药进行预防。

4.高血糖

需要增加剂量或开始胰岛素或口服降糖药治疗的高血糖症可发生达拉非尼。在试验 1 中，12 名有糖尿病病史的患者中有 5 名在服用达拉非尼时需要更强化的降糖治疗。根据实验室检查结果，接受达拉非尼治疗的患者中 3 级高血糖的发生率为 6% （12/187），而接受达卡巴嗪治疗的患者均未接受达拉非尼治疗。

在已有糖尿病或高血糖症的患者中使用达拉非尼治疗期间，根据临床情况监测血糖水平。建议患者报告严重高血糖的症状，例如过度口渴或排尿量或尿频增加。

5.葡萄膜炎和虹膜炎

在临床试验中，接受达拉非尼治疗的患者中，葡萄膜炎（包括虹膜炎）发生率为 1% （6/586）。临床试验中采用的对症治疗包括类固醇和散瞳滴眼液。监测患者葡萄膜炎的视觉体征和症状（例如：视力改变、畏光和眼痛）。

6.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

含有磺胺基团的达拉非尼在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者中具有溶血性贫血的潜在风险。密切观察 G6PD 缺乏症患者是否有溶血性贫血的体征。

7.胚胎毒性

根据其作用机制，达拉非尼在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。达拉非尼在大鼠中具有致畸性和胚胎毒性，其剂量是推荐临床剂量下人类暴露剂量的三倍。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

达拉非尼可使激素避孕药无效，建议有生殖潜力的女性患者在治疗期间和治疗后 4 周内使用高效的非激素避孕方法。建议患者在服用达拉非尼期间怀孕或怀疑怀孕时及时联系医生。

FDA,2013.05