达沙替尼的治疗效果

1.成人新诊断慢性期CML

DASISION（达沙替尼与伊马替尼在初治慢性髓系白血病患者中的研究）是一项开放标签、多中心、国际随机试验，在新诊断慢性期CML成人患者中进行。共有519名患者随机接受达沙替尼100毫克每日一次或伊马替尼400毫克每日一次。有心脏病史的患者被纳入该试验，但那些6个月内发生心肌梗死、3个月内发生充血性心力衰竭、有显著心律失常或QTc延长的患者除外。主要终点是12个月内确认的完全细胞遗传学缓解率。确认的完全细胞遗传学缓解定义为在至少相隔28天的两个连续场合注意到的完全细胞遗传学缓解。

达沙替尼组的中位年龄为46岁，伊马替尼组为49岁，分别有10%和11%的患者年龄大于等于65岁。两组中男性患者略多于女性患者（59%对41%）。所有患者中53%为白种人，39%为亚洲人。基线时，达沙替尼和伊马替尼治疗组的Hasford评分分布相似（低风险：33%和34%；中风险：48%和47%；高风险：19%和19%）。至少12个月随访时，随机分配到达沙替尼的患者中85%和随机分配到伊马替尼的患者中81%仍在研究中。至少24个月随访时，随机分配到达沙替尼的患者中77%和随机分配到伊马替尼的患者中75%仍在研究中；至少60个月随访时，分别有61%和62%的患者在研究关闭时仍在接受治疗。

疗效结果总结如下：达沙替尼组（n=259）12个月内确认的完全细胞遗传学缓解率为76.8%（95%CI:71.2–81.8），伊马替尼组（n=260）为66.2%（95%CI:60.1–71.9），P值为0.007。达沙替尼组12个月时主要分子学反应率为52.1%（95%CI:45.9–58.3），伊马替尼组为33.8%（95%CI:28.1–39.9），P值小于0.0001。达沙替尼组60个月时主要分子学反应率为76.4%（95%CI:70.8–81.5），伊马替尼组为64.2%（95%CI:58.1–70.1）。

达沙替尼组与伊马替尼组在24、36和60个月时的确认完全细胞遗传学缓解率分别为80%对74%、83%对77%和83%对79%。达沙替尼组与伊马替尼组在24和36个月时的主要分子学反应率分别为65%对50%和69%对56%。

60个月随访后，215名达沙替尼应答者的中位确认完全细胞遗传学缓解时间为3.1个月，204名伊马替尼应答者为5.8个月。60个月随访后，198名达沙替尼应答者的中位主要分子学反应时间为9.3个月，167名伊马替尼应答者为15.0个月。

在60个月时，达沙替尼组有8名患者（3%）进展为加速期或急变期，而伊马替尼组有15名患者（6%）进展为加速期或急变期。

达沙替尼治疗组和伊马替尼治疗组的估计60个月生存率分别为90.9%（CI:86.6%-93.8%）和89.6%（CI:85.2%-92.8%）。基于最后一名患者入组试验后5年的数据，达沙替尼和伊马替尼治疗组中已知存活的患者分别为83%和77%，已知死亡的患者均为10%，达沙替尼和伊马替尼治疗组中生存状态未知的患者分别为7%和13%。

在达沙替尼组60个月随访时，按Hasford评分确定的每个风险组中任何时间的主要分子学反应率为：低风险90%，中风险71%，高风险67%。在伊马替尼组，按Hasford评分确定的每个风险组中任何时间的主要分子学反应率为：低风险69%，中风险65%，高风险54%。

对新诊断试验中停用达沙替尼或伊马替尼治疗患者的血液样本进行了BCR-ABL测序。在达沙替尼治疗患者中检测到的突变包括T315I、F317I/L和V299L。

基于体外数据，达沙替尼似乎对T315I突变没有活性。

2.成人伊马替尼耐药或不耐受的CML或Ph+ALL

达沙替尼在对伊马替尼耐药或不耐受的CML或Ph+ALL成人患者中进行了疗效和安全性研究：1158名患者为慢性期CML，858名患者为加速期、髓系急变期或淋巴样急变期CML，130名患者为Ph+ALL。在一项慢性期CML临床试验中，伊马替尼耐药定义为未能达到完全血液学缓解（3个月后）、主要细胞遗传学反应（6个月后）或完全细胞遗传学反应（12个月后）；或失去先前的分子学反应（同时Ph+中期细胞增加大于等于10%）、细胞遗传学反应或血液学反应。伊马替尼不耐受定义为无法耐受每天400毫克或更多的伊马替尼或因毒性停用伊马替尼。

下面描述的结果基于开始达沙替尼治疗后至少2年的随访，患者从中位初始诊断时间约为5年。在所有研究中，48%的患者为女性，81%为白人，15%为黑人或亚洲人，25%年龄在65岁或以上，5%年龄在75岁或以上。大多数患者有长期的疾病史和广泛的既往治疗，包括伊马替尼、细胞毒性化疗、干扰素和干细胞移植。总体而言，80%的患者患有伊马替尼耐药疾病，20%的患者对伊马替尼不耐受。最大伊马替尼剂量约为60%的患者为400-600毫克/天，40%的患者大于600毫克/天。

慢性期CML的主要疗效终点是主要细胞遗传学反应，定义为Ph+造血细胞的消除（完全细胞遗传学反应）或实质性减少（至少减少65%，部分细胞遗传学反应）。加速期、髓系急变期、淋巴样急变期CML和Ph+ALL的主要疗效终点是主要血液学反应，定义为完全血液学反应或无白血病证据。

慢性期CML剂量优化试验：

一项随机、开放标签试验在慢性期CML成人患者中进行，以评估每日一次给药与每日两次给药达沙替尼的疗效和安全性。患有显著心脏疾病的患者，包括6个月内心肌梗死、3个月内充血性心力衰竭、显著心律失常或QTc延长，被排除在试验之外。主要疗效终点是伊马替尼耐药CML患者的主要细胞遗传学反应。共有670名患者，其中497名患有伊马替尼耐药疾病，被随机分配到达沙替尼100毫克每日一次、140毫克每日一次、50毫克每日两次或70毫克每日两次组。中位治疗持续时间为22个月。

所有达沙替尼治疗组均达到疗效，每日一次方案在主要疗效终点上表现出与每日两次方案相当的疗效（非劣效性）（主要细胞遗传学反应差异1.9%；95%CI[−6.8%~10.6%]）；然而，100毫克每日一次方案表现出改善的安全性和耐受性。

接受推荐起始剂量100毫克每日一次治疗的慢性期CML成人患者的疗效结果如下：所有患者（n=167）血液学缓解率：完全血液学缓解92%（95%CI:86~95）。细胞遗传学反应率：主要细胞遗传学反应63%（95%CI:56~71），完全细胞遗传学反应50%（95%CI:42~58）。

剂量优化试验中达沙替尼的长期主要分子学反应：在推荐起始剂量100毫克每日一次的所有随机患者中，2年最低随访时主要分子学反应为34%（57/167），5年时为43%（71/167），7年时为44%（73/167）。在伊马替尼耐药患者中，2年时为33%（41/124），5年时为40%（50/124），7年时为41%（51/124）。在伊马替尼不耐受患者中，2年时为37%（16/43），5年时为49%（21/43），7年时为51%（22/43）。

基于试验最后一名患者入组后7年的数据，44%已知存活，31%已知死亡，25%生存状态未知。

到7年时，100毫克每日一次治疗组有9名患者在治疗期间转化为加速期或急变期。

进展期CML和Ph+ALL剂量优化试验：

一项随机开放标签试验在进展期CML（加速期CML、髓系急变期CML或淋巴样急变期CML）患者中进行，以评估每日一次给药与每日两次给药达沙替尼的疗效和安全性。主要疗效终点是主要血液学反应。共有611名患者被随机分配到达沙替尼140毫克每日一次组或70毫克每日两次组。两个治疗组的中位治疗持续时间约为6个月。每日一次方案在主要疗效终点上表现出与每日两次方案相当的疗效（非劣效性）；然而，140毫克每日一次方案表现出改善的安全性和耐受性。

140毫克每日一次组患者的缓解率如下：加速期CML（n=158）主要血液学反应66%（95%CI:59–74），完全血液学反应47%（95%CI:40–56），无白血病证据19%（95%CI:13–26），主要细胞遗传学反应39%（95%CI:31–47），完全细胞遗传学反应32%（95%CI:25–40）。髓系急变期CML（n=75）主要血液学反应28%（95%CI:18–40），完全血液学反应17%（95%CI:10–28），无白血病证据11%（95%CI:5–20），主要细胞遗传学反应28%（95%CI:18–40），完全细胞遗传学反应17%（95%CI:10–28）。淋巴样急变期CML（n=33）主要血液学反应42%（95%CI:26–61），完全血液学反应21%（95%CI:9–39），无白血病证据21%（95%CI:9–39），主要细胞遗传学反应52%（95%CI:34–69），完全细胞遗传学反应39%（95%CI:23–58）。Ph+ALL（n=40）主要血液学反应38%（95%CI:23–54），完全血液学反应33%（95%CI:19–49），无白血病证据5%（95%CI:1–17），主要细胞遗传学反应70%（95%CI:54–83），完全细胞遗传学反应50%（95%CI:34–66）。

在达沙替尼140毫克每日一次组中，加速期CML患者达到主要血液学反应的中位时间为1.9个月（最小-最大：0.7-14.5），髓系急变期CML患者为1.9个月（最小-最大：0.9-6.2），淋巴样急变期CML患者为1.8个月（最小-最大：0.9-2.8）。

在髓系急变期CML患者中，140毫克每日一次组和70毫克每日两次组的主要血液学反应中位持续时间分别为8.1个月（最小-最大：2.7-21.1）和9.0个月（最小-最大：1.8-23.1）。在淋巴样急变期CML患者中，140毫克每日一次组和70毫克每日两次组的主要血液学反应中位持续时间分别为4.7个月（最小-最大：3.0-9.0）和7.9个月（最小-最大：1.6-22.1）。在接受达沙替尼140毫克每日一次治疗的Ph+ALL患者中，主要血液学反应的中位持续时间为4.6个月（最小-最大：1.4-10.2）。接受达沙替尼140毫克每日一次和70毫克每日两次治疗的Ph+ALL患者的中位无进展生存期分别为4.0个月（最小-最大：0.4-11.1）和3.1个月（最小-最大：0.3-20.8）。

3.儿科CML

达沙替尼在儿科患者中的疗效在两项共97名慢性期CML患者的儿科研究中进行了评估。在这两项儿科研究中治疗的97名慢性期CML患者中，51名患者（exclusively来自单臂试验）为新诊断慢性期CML，46名患者（17名来自剂量范围试验，29名来自单臂试验）对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受。

97名儿科患者中的91名接受了达沙替尼片剂60毫克/平方米每日一次治疗（对于高体表面积患者，最大剂量为100毫克每日一次）。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

46名伊马替尼耐药或不耐受患者的基线人口统计学特征为：中位年龄13.5岁（范围2至20岁），78.3%白人，15.2%亚洲人，4.4%黑人，2.2%其他，52%女性。51名新诊断患者的基线特征为：中位年龄12.8岁（范围1.9至17.8岁），60.8%白人，31.4%亚洲人，5.9%黑人，2%其他，49%女性。

伊马替尼耐药或不耐受患者的中位随访时间为5.2年（范围0.5至9.3年），新诊断患者为4.5年（范围1.3至6.4年）。两项儿科研究的疗效结果总结如下，显示了从3个月到24个月随时间推移完全细胞遗传学反应、主要细胞遗传学反应和主要分子学反应的增加趋势。这种所有三个终点的反应增加趋势在新诊断和伊马替尼耐药或不耐受患者中均可见。

累积反应随时间推移（按最低随访期）：新诊断患者（N=51）在3个月、6个月、12个月和24个月时的完全细胞遗传学反应率分别为43.1%（95%CI:29.3,57.8）、66.7%（52.1,79.2）、96.1%（86.5,99.5）和96.1%（86.5,99.5）。既往伊马替尼治疗患者（N=46）分别为45.7%（30.9,61.0）、71.7%（56.5,84.0）、78.3%（63.6,89.1）和82.6%（68.6,92.2）。新诊断患者主要细胞遗传学反应率在相应时间点分别为60.8%（46.1,74.2）、90.2%（78.6,96.7）、98.0%（89.6,100）和98.0%（89.6,100）。既往伊马替尼治疗患者分别为60.9%（45.4,74.9）、82.6%（68.6,92.2）、89.1%（76.4,96.4）和89.1%（76.4,96.4）。新诊断患者主要分子学反应率在相应时间点分别为7.8%（2.2,18.9）、31.4%（19.1,45.9）、56.9%（42.2,70.7）和74.5%（60.4,85.7）。既往伊马替尼治疗患者分别为15.2%（6.3,28.9）、26.1%（14.3,41.1）、39.1%（25.1,54.6）和52.2%（36.9,67.1）。

在新诊断患者中位随访4.5年时，完全细胞遗传学反应、主要细胞遗传学反应、主要分子学反应的中位持续时间无法估计，因为超过一半的应答者在数据截止时尚未进展。反应持续时间范围：完全细胞遗传学反应为（2.5+至66.5+个月），主要细胞遗传学反应为（1.4至66.5+个月），对于在24个月前达到主要分子学反应的受试者为（5.4+至72.5+个月），对于在任何时间达到主要分子学反应的受试者为（0.03+至72.5+个月），其中“+”表示截尾观察。

在伊马替尼耐药或不耐受患者中位随访5.2年时，完全细胞遗传学反应、主要细胞遗传学反应和主要分子学反应的中位持续时间无法估计，因为超过一半的应答者在数据截止时尚未进展。反应持续时间范围：完全细胞遗传学反应为（2.4至86.9+个月），主要细胞遗传学反应为（2.4至86.9+个月），主要分子学反应为（2.6+至73.6+个月），其中“+”表示截尾观察。

在汇总的伊马替尼耐药/不耐受慢性期CML患者中，达到主要细胞遗传学反应的中位时间为2.9个月（95%CI:2.8个月,3.5个月）。达到完全细胞遗传学反应的中位时间为3.3个月（95%CI:2.8个月,4.7个月）。达到主要分子学反应的中位时间为8.3个月（95%CI:5.0个月,11.8个月）。

在新诊断初治慢性期CML患者中，达到主要细胞遗传学反应的中位时间为3.0个月（95%CI:2.8个月,4.3个月）。达到完全细胞遗传学反应的中位时间为5.5个月（95%CI:3.0个月,5.7个月）。达到主要分子学反应的中位时间为8.9个月（95%CI:6.2个月,11.7个月）。

在二期儿科研究中，1名新诊断患者和2名伊马替尼耐药或不耐受患者进展为急变期CML。

4.儿科Ph+ALL

达沙替尼联合化疗的疗效在StudyCA180372（一项多中心、多队列的儿科新诊断B细胞前体Ph+ALL研究）的单个队列（队列1）中进行了评估。队列1中的78名患者接受达沙替尼每日剂量60毫克/平方米，最长24个月，联合化疗。背景化疗方案是AIEOP-BFMALL2000多药化疗方案。

患者中位年龄为10.4岁（范围2.6至17.9岁），包括20名患者（25%）年龄在2至6岁，37名患者（46%）年龄在7至12岁，24名患者（30%）年龄在13至17岁。82%的患者为白人，55%为男性。32名患者（41%）诊断时白细胞计数大于等于50,000/微升，17名患者（22%）有髓外疾病。

疗效基于3年无事件生存期确定，定义为从开始达沙替尼到第三个高危块结束时未达到完全缓解、复发、继发性恶性肿瘤或任何原因死亡的时间。StudyCA180372患者的3年无事件生存期二元率为64.1%（95%CI:52.4,74.7）。诱导结束时，75名患者（96%）骨髓中淋巴细胞小于5%，76名患者（97%）在巩固结束时达到此标准。

FDA，2024.07