埃拉菲布拉诺的治疗效果

临床研究

埃拉菲布拉诺的疗效在研究1(NCT04526665)中进行了评估，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究纳入了161名对UDCA应答不足或不耐受的成人PBC患者。患者被随机分配接受埃拉菲布拉诺80mg(n=108)或安慰剂(n=53)每日一次治疗，至少52周。适用时，患者在整个研究期间继续其研究前剂量的UDCA。如果患者的ALP大于或等于正常值上限(ULN)的1.67倍且TB小于或等于ULN的2倍，则纳入研究。如果患者患有其他肝脏疾病或存在失代偿期肝硬化，则被排除。

研究1中患者的平均年龄为57岁（范围：36,76），平均体重为70.8kg（范围：43,134）。研究人群主要为女性(96%)和白人(91%)。基线平均ALP浓度为321.9U/L（范围：151,1398），39%的患者基线ALP浓度大于ULN的3倍。

基线平均TB浓度为0.56mg/dL（范围：0.15,1.76），96%的患者基线TB浓度小于或等于ULN。基线平均ALT浓度为50U/L（范围：11至188），基线平均AST浓度为46U/L（范围：14至203）。

大多数患者(95%)接受研究治疗（埃拉菲布拉诺或安慰剂）与UDCA联合使用。有6名(6%)埃拉菲布拉诺治疗患者和2名(4%)安慰剂治疗患者不能耐受UDCA并接受埃拉菲布拉诺单药治疗。基线时，12名(11%)埃拉菲布拉诺治疗患者和8名(15%)安慰剂治疗患者符合以下至少一项标准：血清白蛋白<3.5g/dL，INR>1.3，TB>1倍ULN，肝脏硬度检测(Fibroscan)>16.9kPa，或既往活检提示肝硬化。

主要终点是第52周时的生化应答，其中生化应答定义为达到ALP小于1.67倍ULN，TB小于或等于ULN，且ALP较基线降低大于或等于15%。ALP的ULN定义为男性129U/L，女性104U/L。TB的ULN定义为1.20mg/dL。第52周时ALP恢复正常（即ALP小于或等于ULN）是一个关键次要终点。

在研究1中，第52周时成人PBC患者达到生化应答和ALP正常的百分比：

生化应答率：

埃拉菲布拉诺80mg每日一次组为51%(55例)。

安慰剂组为4%(2例)。

治疗差异为47%(95%CI:32,57)。

生化应答定义为第52周时ALP<1.67倍ULN且TB≤ULN且ALP较基线降低≥15%。精确Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验的p值<0.0001。

生化应答的组成部分：

ALP小于1.67倍ULN：

埃拉菲布拉诺组为52%(56例)。

安慰剂组为9%(5例)。

治疗差异为42%(95%CI:27,53)。

ALP降低至少15%：

埃拉菲布拉诺组为75%(81例)。

安慰剂组为17%(9例)。

治疗差异为58%(95%CI:43,69)。

TB小于或等于ULN：

埃拉菲布拉诺组为85%(92例)。

安慰剂组为83%(44例)。

治疗差异为2%(95%CI:-9,16)。

平均基线总胆红素为0.56mg/dL，96%的入组患者基线总胆红素小于或等于ULN。

ALP正常化：

埃拉菲布拉诺组为15%(16例)。

安慰剂组为0%(0例)。

治疗差异为15%(95%CI:6,23)。

第52周时ALP正常化定义为ALP≤1倍ULN。精确CMH检验的p值为0.0019。

注a：在第52周评估前过早停止研究治疗或使用PBC挽救疗法的患者被视为无应答者。对于另外两名在第52周数据缺失的患者，使用了双盲治疗期间最接近的非缺失评估。

注e：对于生化应答及其组成部分：使用Newcombe方法计算，按(1)ALP>3倍ULN或TB>ULN（是/否）和(2)14天基线平均PBC最严重瘙痒数字评定量表得分≥4（是/否）进行分层。对于ALP正常化：使用未分层的Newcombe方法计算。

总体而言，96%的患者基线TB浓度小于或等于ULN。ALP的改善是第52周生化应答率结果的主要贡献者。

从第4周开始到第52周，与安慰剂组相比，埃拉菲布拉诺组的ALP呈较低趋势。

缺失数据和研究治疗中止后的数据通过多重插补法填补。

FDA，2024.06