奥贝胆酸的注意事项

1.胚胎-胎儿毒性

来那度胺是一种沙利度胺类似物，禁止在妊娠期间使用。沙利度胺是一种已知的人类致畸剂，会导致危及生命的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。一项在猴子中进行的胚胎-胎儿发育研究表明，来那度胺在妊娠期间接受该药物的雌性猴子的后代中产生畸形，类似于人类在妊娠期间暴露于沙利度胺后观察到的出生缺陷。

有生育潜力的女性

有生育潜力的女性必须在开始来那度胺治疗前至少4周、治疗期间、剂量中断期间以及完成治疗后至少4周内避免怀孕。

女性必须承诺从开始治疗前4周起，在治疗期间、剂量中断期间以及停用来那度胺治疗后4周内，要么持续避免异性性交，要么同时使用两种可靠的避孕方法。

在开始治疗前必须获得两次阴性妊娠试验结果。第一次检测应在开始来那度胺治疗前10-14天内进行，第二次检测应在开具来那度胺治疗前24小时内进行，然后在第一个月每周进行一次，之后对于月经周期规律的女性每月一次，对于月经周期不规律的女性每两周一次。

男性

来那度胺存在于接受该药物的患者的精液中。因此，男性在服用来那度胺期间以及停用来那度胺后最多4周内，在与有生育潜力的女性进行任何性接触时，必须始终使用乳胶或合成避孕套，即使他们已经成功进行了输精管切除术。服用来那度胺的男性患者不得捐献精子，直至停用来那度胺后4周。

献血

患者在来那度胺治疗期间以及停药后4周内不得献血，因为血液可能会输给怀孕的女性患者，其胎儿绝不能暴露于来那度胺。

2.来那度胺REMS计划

由于胚胎-胎儿风险，来那度胺仅能通过一项风险评估与缓解策略（REMS）下的受限计划，即来那度胺REMS计划获得。

来那度胺REMS计划的必要组成部分包括：

处方医生必须通过注册并遵守REMS要求获得来那度胺REMS计划的认证。

患者必须签署患者-医生协议表格并遵守REMS要求。特别是，未怀孕的有生育潜力的女性患者必须遵守妊娠检测和避孕要求，男性必须遵守避孕要求。

药房必须获得来那度胺REMS计划的认证，必须仅向授权接受来那度胺并遵守REMS要求的患者配药。

3.血液学毒性

来那度胺可导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。监测中性粒细胞减少患者的感染迹象。建议患者观察出血或瘀伤，尤其是在使用可能增加出血风险的合并药物时。服用来那度胺的患者应按照下述要求定期评估全血细胞计数。

对于接受来那度胺与地塞米松联合治疗或作为MM维持治疗的患者，在前2个周期每7天（每周）监测一次全血细胞计数（CBC），在第3周期的第1天和第15天监测，之后每28天（4周）监测一次。可能需要中断给药和/或减少剂量。在MM维持治疗试验中，高达59%的来那度胺治疗患者报告了3级或4级中性粒细胞减少，高达38%的来那度胺治疗患者报告了3级或4级血小板减少。

对于接受来那度胺治疗MDS的患者，前8周每周监测一次全血细胞计数（CBC），之后至少每月一次。MDS研究中80%的入组患者出现3级或4级血液学毒性。在48%发生3级或4级中性粒细胞减少的患者中，中位发生时间为42天（范围14-411天），中位记录恢复时间为17天（范围2-170天）。在54%发生3级或4级血小板减少的患者中，中位发生时间为28天（范围8-290天），中位记录恢复时间为22天（范围5-224天）。

对于接受来那度胺治疗MCL的患者，第一个周期（28天）每周监测一次全血细胞计数（CBC），第2-4周期每两周一次，之后每月一次。患者可能需要中断给药和/或减少剂量。在MCL试验中，43%的患者报告了3级或4级中性粒细胞减少。28%的患者报告了3级或4级血小板减少。

对于接受来那度胺治疗FL或MZL的患者，第1周期（28天）的前3周每周监测一次全血细胞计数（CBC），第2-4周期每两周一次，之后每月一次。患者可能需要中断给药和/或减少剂量。在AUGMENT和MAGNIFY试验中，来那度胺/利妥昔单抗组分别有50%和33%的患者报告了3级或4级中性粒细胞减少。来那度胺/利妥昔单抗组分别有2%和8%的患者报告了3级或4级血小板减少。

4.静脉和动脉血栓栓塞

接受来那度胺治疗的患者静脉血栓栓塞事件（VTE[DVT和PE]）和动脉血栓栓塞事件（ATE，心肌梗死和卒中）增加。

在至少接受过一种既往治疗的MM患者中，与接受安慰剂和地塞米松治疗的患者相比，接受来那度胺和地塞米松治疗的患者DVT（7.4%）和PE（3.7%）风险显著增加，这些临床试验中抗凝治疗的使用情况各异。在几乎所有患者都接受抗血栓预防的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）研究中，Rd持续组、Rd18组和MPT组中DVT作为严重不良反应的报告率分别为2.6%、2.0%和1.7%。Rd持续组、Rd18组和MPT组中PE严重不良反应的发生率相似（分别为3.8%、2.8%和3.7%）。

在至少接受过一种既往治疗的MM患者中，与接受安慰剂和地塞米松治疗的患者相比，接受来那度胺和地塞米松治疗的患者心肌梗死（1.7%）和卒中（CVA）（2.3%）增加。在NDMM研究中，Rd持续组、Rd18组和MPT组中心肌梗死（包括急性）作为严重不良反应的报告率分别为2.3%、0.6%和1.1%。Rd持续组、Rd18组和MPT组中CVA严重不良反应的发生率相似（分别为0.8%、0.6%和0.6%）。

具有已知风险因素（包括既往血栓形成）的患者风险可能更大，应采取措施尽量减少所有可改变的因素（例如，高脂血症、高血压、吸烟）。

在未使用伴随血栓预防的对照临床试验中，接受来那度胺和地塞米松治疗的难治性和复发性MM患者中，总血栓事件（标准化MedDRA查询栓塞和血栓事件）发生率为21.5%，而接受安慰剂和地塞米松治疗的患者为8.3%。首次血栓事件的中位时间为2.8个月。在几乎所有患者都接受抗血栓预防的NDMM研究中，Rd持续组和Rd18组联合患者的总血栓事件发生率为17.4%，MPT组为11.6%。Rd持续组和Rd18组联合患者首次血栓事件的中位时间为4.3个月。

在AUGMENT试验中，FL或MZL患者中VTE（包括DVT和PE）的发生率在来那度胺/利妥昔单抗组为3.4%。在AUGMENT试验中，FL或MZL患者中ATE（包括MI）的发生率在来那度胺/利妥昔单抗组为0.6%。

推荐进行血栓预防。血栓预防方案应基于患者潜在风险的评估。指导患者立即报告任何提示血栓事件的体征和症状。ESA和雌激素可能进一步增加血栓形成风险，在接收来那度胺治疗的患者中使用应基于获益-风险决策。

5.CLL患者死亡率增加

在一项慢性淋巴细胞白血病一线治疗的前瞻性随机（1:1）临床试验中，与单药苯丁酸氮芥相比，单药来那度胺治疗增加了死亡风险。在一项中期分析中，来那度胺治疗组的210名患者中有34例死亡，而苯丁酸氮芥治疗组的211名患者中有18例死亡，总生存期的风险比为1.92[95%CI:1.08–3.41]，与死亡风险增加92%一致。该试验于2013年7月因安全性问题中止。

严重不良心血管反应，包括心房颤动、心肌梗死和心力衰竭，在来那度胺治疗组中更常见。来那度胺不适用于且在对照临床试验之外不推荐用于CLL。

6.第二原发性恶性肿瘤

在接受来那度胺治疗的MM患者的临床试验中，观察到血液学加实体瘤第二原发性恶性肿瘤（SPM），特别是AML和MDS的增加。在接受来那度胺与口服美法仑联合治疗的NDMM患者中，血液学SPM（包括AML和MDS）的发生率为5.3%，而接受不含来那度胺的美法仑治疗的患者为1.3%。在接受来那度胺与地塞米松联合治疗（不含美法仑）的NDMM患者中，AML和MDS病例的发生率为0.4%。

在接受大剂量静脉美法仑和自体HSCT后接受来那度胺维持治疗的患者中，血液学SPM发生率为7.5%，而接受安慰剂的患者为3.3%。血液学加实体瘤（不包括鳞状细胞癌和基底细胞癌）SPM的发生率为14.9%，而接受安慰剂的患者为8.8%，中位随访时间为91.5个月。非黑色素瘤皮肤癌SPM，包括鳞状细胞癌和基底细胞癌，在接受来那度胺维持治疗的患者中发生率为3.9%，而安慰剂组为2.6%。

在接受来那度胺/地塞米松治疗的复发或难治性MM患者中，血液学加实体瘤（不包括鳞状细胞癌和基底细胞癌）SPM的发生率为2.3%，而单用地塞米松组为0.6%。非黑色素瘤皮肤癌SPM，包括鳞状细胞癌和基底细胞癌，在接受来那度胺/地塞米松治疗的患者中发生率为3.1%，而单用地塞米松组为0.6%。

接受含来那度胺治疗直至疾病进展的患者并未显示出比固定疗程含来那度胺治疗组更高的侵袭性SPM发生率。监测患者第二原发性恶性肿瘤的发展。在考虑使用来那度胺治疗时，应权衡来那度胺的潜在获益和第二原发性恶性肿瘤的风险。

在AUGMENT试验中，接受来那度胺/利妥昔单抗治疗的FL或MZL患者观察到血液学加实体瘤SPM，特别是AML。在AUGMENT试验中，接受来那度胺/利妥昔单抗治疗的FL或MZL患者中，血液学SPM（AML）发生率为0.6%。血液学加实体瘤SPM（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率在来那度胺/利妥昔单抗组为1.7%，中位随访时间为29.8个月（范围0.5至51.3个月）。监测患者第二原发性恶性肿瘤的发展。在考虑使用来那度胺治疗时，应权衡来那度胺的潜在获益和第二原发性恶性肿瘤的风险。

7.当帕博利珠单抗加入沙利度胺类似物和地塞米松时MM患者死亡率增加

在两项针对MM患者的随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗（此为PD-1或PD-L1阻断抗体未获批准的用途）导致死亡率增加。不建议在对照临床试验之外使用PD-1或PD-L1阻断抗体与沙利度胺类似物加地塞米松联合治疗MM患者。

8.肝毒性

在接受来那度胺与地塞米松联合治疗的患者中发生了肝衰竭，包括致死病例。在临床试验中，15%的患者经历肝毒性（具有肝细胞性、胆汁淤积性和混合性特征），2%的MM患者和1%的MDS患者出现严重的肝毒性事件。药物性肝毒性的机制尚不清楚。既往病毒性肝病、基线肝酶升高和合并用药可能是风险因素。定期监测肝酶。肝酶升高时停止来那度胺。在恢复至基线值后，可考虑以较低剂量治疗。

9.严重皮肤反应

已有严重皮肤反应的报告，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）。DRESS可能表现为皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎）、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病伴系统并发症，如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。这些事件可能是致命的。既往有沙利度胺治疗相关4级皮疹史的患者不应接受来那度胺。对于2-3级皮肤皮疹，考虑中断或停用来那度胺。对于4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹，或其他严重皮肤反应如SJS、TEN或DRESS，永久停用来那度胺。

10.肿瘤溶解综合征

已有使用来那度胺治疗期间发生肿瘤溶解综合征（TLS）致死病例的报告。有TLS风险的患者是那些治疗前肿瘤负荷高的患者。密切监测高风险患者并采取适当的预防措施。在AUGMENT试验的FL或MZL患者中，来那度胺/利妥昔单抗组有2名患者（1.1%）发生TLS。在MAGNIFY试验中，来那度胺/利妥昔单抗诱导期有1名患者（0.5%）发生TLS；该事件是严重的3级不良反应。

11.肿瘤Flare反应

在来那度胺用于CLL和淋巴瘤的研究性使用期间，发生了肿瘤flare反应（TFR），包括致死反应，其特征是触痛性淋巴结肿大、低度发热、疼痛和皮疹。来那度胺不适用于且在对照临床试验之外不推荐用于CLL。

建议对MCL、FL或MZL患者进行TFR监测和评估。肿瘤flare反应可能模仿疾病进展（PD）。

在MCL试验中，134名受试者中有13名（10%）经历了TFR；所有报告均为1级或2级严重程度。所有事件均发生在第1周期，一名患者在第11周期再次发生TFR。在AUGMENT试验的FL或MZL患者中，来那度胺联合利妥昔单抗组176名患者中有19名（10.8%）报告了TFR；来那度胺/利妥昔单抗组有一名患者经历了3级TFR。在MAGNIFY试验中，222名患者中有9名（4.1%）经历了TFR；所有报告均为1级或2级严重程度，1起事件被视为严重。在另一项MCL2期试验中，一例TFR导致致命结果。

对于1级和2级TFR，经医生判断，可继续使用来那度胺，无需中断或修改。1级和2级TFR患者也可使用皮质类固醇、非甾体抗炎药（NSAID）和/或麻醉性镇痛药治疗以管理TFR症状。对于3级或4级TFR患者，建议暂停来那度胺治疗，直至TFR缓解至≤1级。3级或4级TFR患者可按照1级和2级TFR的治疗指南进行症状管理。

12.干细胞动员受损

已有报道在来那度胺治疗（超过4个周期）后CD34+细胞收集数量减少。对于是自体HSCT候选者的患者，应在治疗早期转诊至移植中心以优化干细胞采集时机。对于接受超过4个周期含来那度胺治疗或单用G-CSF收集的CD34+细胞数量不足的患者，可考虑使用G-CSF联合环磷酰胺或G-CSF联合CXCR4抑制剂。