劳拉替尼的注意事项

1 同时使用强效 CYP3A 诱导剂有严重肝毒性的风险

12 名健康受试者中有 10 名接受单剂量劳拉替尼和每日多次剂量的利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）发生严重肝毒性。50% 的受试者出现 4 级丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，33% 发生 33% 的 3 级 ALT 或 AST 升高，8% 发生 2 级 ALT 或 AST 升高。ALT 或 AST 升高发生在 3 天内，中位 15 天（7 至 34 天）后恢复到正常范围内;3 级或 4 级 ALT 或 AST 升高的受试者的中位恢复时间为 18 天，2 级 ALT 或 AST 升高的受试者的中位恢复时间为 7 天。

劳拉替尼禁用于服用强效CYP3A诱导剂的患者。在开始使用劳拉替尼之前，停用强 CYP3A 诱导剂的 3 个血浆半衰期。

2 中枢神经系统的影响

接受劳拉替尼治疗的患者可发生广谱的中枢神经系统（CNS）效应。这些症状包括癫痫发作、精神病影响以及认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语、精神状态和睡眠的变化。总体而言，在临床试验中，每天一次接受 100 mg 劳拉替尼的 476 名患者中，有 52% 发生了中枢神经系统效应。在 476 名患者中，有 28% 的患者出现认知影响;这些事件中有 2.9% 是严重的（3 级或 4 级）。21%的患者出现情绪影响; 这些事件中有1.7%是严重的。言语效应发生在11%的患者中;这些事件中有0.6%是严重的。 7%的患者发生精神病作用;这些事件中有0.6%是严重的。1.3%的患者出现精神状态改变;这些事件中有1.1%是严重的。1.9% 的患者出现癫痫发作，有时伴有其他神经系统表现。睡眠效应发生在12%的患者中。首次出现任何中枢神经系统效应的中位时间为 1.4 个月（1 天至 3.4 年）。总体而言，2.1% 的患者需要永久停用劳拉替尼以产生中枢神经系统效应;10%需要暂时停药，8%需要减少剂量。

根据严重程度，以相同剂量或减少剂量停用和恢复劳拉替尼，或永久停用劳拉替尼。

3 高脂血症

接受劳拉替尼治疗的患者可发生血清胆固醇和甘油三酯的增加。在接受100mg劳拉替尼治疗的476名患者中，总胆固醇的3级或4级升高发生率为18%，3级或4级甘油三酯升高发生率为19%。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的中位发病时间为 15 天。在研究 B7461001 和研究 B7461006 中，大约 4% 和 7% 的患者需要暂时停药，1% 和 3% 的患者需要减少劳拉替尼的剂量以升高胆固醇和甘油三酯升高。83%的患者需要开始使用降脂药物，开始使用此类药物的中位时间为17天。

在高脂血症患者中开始或增加降脂剂的剂量。在开始使用劳拉替尼之前、开始使用劳拉替尼后 1 个月和 2 个月监测血清胆固醇和甘油三酯，并在此后定期监测血清胆固醇和甘油三酯。第一次发生时，以相同的剂量停止和恢复;根据严重程度，恢复使用相同剂量或减少剂量的劳拉替尼以治疗复发。

4 房室传导阻滞

PR 间期延长和房室（AV）传导阻滞可发生在接受劳拉替尼治疗的患者中。在 476 例接受 100 mg 劳拉替尼每日一次且进行基线心电图（ECG）检查的患者中，1.9% 经历了房室传导阻滞，0.2% 经历了 3 级房室传导阻滞并接受了起搏器放置。在开始使用劳拉替尼之前监测心电图，并在之后定期监测心电图。在接受起搏器放置的患者中，以减少剂量或相同剂量停止和恢复。对于没有起搏器的患者，如果复发，应永久停药。