曲美替尼

2013年5月29日，曲美替尼在美国食品药品监督管理局（FDA）的严格审查下，成功获得上市批准，正式进入了全球市场，为广大癌症患者带来了福音。

BRAF突变是一种与多种癌症类型密切相关的基因变异，如黑色素瘤、结直肠癌等。这种突变会导致细胞异常增殖，从而引发癌症。曲美替尼作为一种针对BRAF突变的口服抑制剂，能够有效地阻断这一变异信号的传导，抑制癌细胞的生长和扩散。

曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶 1 （MEK1） 和 MEK2 的可逆抑制剂。它通过抑制MEK蛋白的活性和阻断MAPK的信号通路来抑制癌细胞的增殖和转移。

1.主要成分

Trametinib

2.适应人群

曲美替尼是一种广谱抗癌药物。

3.特殊人群用药

3.1怀孕

根据其作用机制和动物生殖研究的结果，曲美替尼在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。在暴露于曲美替尼的孕妇中，没有足够的数据来评估风险。曲美替尼在兔子中具有胚胎毒性和流产作用，剂量大于或等于剂量，导致暴露量约为推荐的成人临床剂量下人类暴露量的 0.3 倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

3.2哺乳

没有关于母乳中存在曲美替尼的数据，也没有关于曲美替尼对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用曲美替尼治疗期间和最后一次给药后 4 个月内不要进行母乳喂养。

3.3有生殖潜力的女性和男性

孕期检测

在开始使用曲美替尼之前，验证有生育潜力的女性的妊娠状况。

女性

建议有生育潜力的女性患者在曲美替尼治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。

男性

为避免妊娠伴侣和具有生殖潜力的女性伴侣可能暴露于药物，建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者（包括接受过输精管切除术的患者）在曲美替尼治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用避孕套。

不孕不育

女性

告知有生殖潜力的女性患者，曲美替尼可能会损害生育能力。在雌性大鼠中，在剂量暴露相当于推荐的成人剂量下人类暴露的0.3倍时，观察到卵泡囊肿增加和黄体减少。

3.4儿科使用

BRAF V600E 突变阳性不可切除或转移性实体瘤和 LGG。

曲美替尼联合达拉非尼在1岁及以上具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的儿科患者中的安全性和有效性已经确定，这些患者在既往治疗后进展，没有令人满意的替代治疗选择;或患有 BRAF V600E 突变的 LGG 需要全身治疗。

曲美替尼联合达拉非尼在 1 岁以下儿科患者中用于这些适应症的安全性和有效性尚未确定。

曲美替尼作为单一药物在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

3.5老年人用药

在METRIC研究中接受单药曲美替尼治疗的214名黑色素瘤患者中，27%年龄在65岁及以上，4%年龄在75岁以上。这项单药曲美替尼治疗黑色素瘤的研究没有纳入足够数量的老年患者，以确定他们的反应是否与年轻人不同。

在 COMBI-d、COMBI-v 和 COMBI-AD 研究中接受曲美替尼加达拉非尼的 994 名黑色素瘤患者中，21% 年龄在 65 岁及以上，5% 年龄在 75 岁及以上。在这些黑色素瘤研究中，与年轻人相比，在老年患者中未观察到曲美替尼加达拉非尼的有效性总体差异。在这些研究中，与年轻人相比，老年患者的外周水肿（26% vs. 12%）和厌食症（21% vs. 9%）的发生率有所增加。

在研究 BRF113928 中接受曲美替尼治疗的 93 名 NSCLC 患者中，65 岁及以上的老年患者数量不足，无法确定他们的反应是否与年轻人不同。

在研究 BRF117019 中接受曲美替尼治疗的 26 名 ATC 患者中，77% 的年龄在 65 岁及以上，31% 的年龄在 75 岁及以上。这项在ATC中的研究没有纳入足够数量的年轻人来确定他们与老年患者相比的反应是否不同。

3.6肝功能损害

对于轻度肝损伤（胆红素≤正常上限 （ULN） 和天冬氨酸氨基转移酶 （AST） > ULN 或胆红素 > 1x 至 1.5x ULN 和任何 AST）肝功能损害的患者，不建议调整剂量。

对于中度（胆红素 > 1.5 倍至 3 倍 ULN 和任何 AST）或严重（胆红素 > 3 倍至 10 倍 ULN 和任何 AST）肝功能损害的患者，尚未确定曲美替尼的推荐剂量。在决定是否对中度或重度肝功能损害患者使用曲美替尼之前，应考虑曲美替尼与给药相关的风险-收益特征。

在中度肝功能损害患者中，3 名接受起始剂量为 1.5 mg、每日一次口服的患者和 2 名接受起始剂量为 2 mg、每天一次口服的患者在第一个治疗周期中没有出现剂量限制毒性 （DLT）。

在严重肝功能损害的患者中，3名接受起始剂量为1mg口服的患者，每天一次，在第一个周期中没有经历DLT;一名患者每天口服一次，起始剂量为 1.5 mg，口服一次，出现 DLT（3 级痤疮样皮疹）。

与肝功能正常的患者相比，中度或重度肝功能损害患者对曲美替尼的暴露没有增加。

4.药物过量

在临床试验中评估的曲美替尼的最高剂量为 4 mg，口服，每日一次，10 mg，连续 2 天口服，每日一次，然后 3 mg，每日一次。在按照这两个方案之一接受治疗的 7 名患者中，有 2 例 RPED 发生率为 28%。

由于曲美替尼与血浆蛋白高度结合，血液透析在治疗曲美替尼过量时可能无效。

5.药品贮藏

在 2°C 至 8°C下冷藏。在原瓶中分配。不要去除干燥剂。 避潮和避光。请勿将药物放入药盒中。

6.药代动力学

达到血浆峰值浓度 （Tmax） 的中位时间为给药后 1.5 小时。曲美替尼片剂的平均绝对生物利用度为72%，曲美替尼用于口服溶液的平均绝对生物利用度为81%。

FDA，2024.03