安立生坦的治疗效果

1.肺动脉高压 (PAH)

在 393 名 PAH（WHO 第 1 组）患者中进行了两项为期 12 周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究。两项研究设计相同，除了安立生坦的剂量和研究中心的地理区域。ARIES-1 比较了每日一次 5 mg 和 10 mg 安立生坦与安慰剂，而 ARIES-2 比较了每日一次 2.5 mg 和 5 mg 安立生坦与安慰剂。在这两项研究中，安立生坦或安慰剂被添加到当前治疗中，当前治疗可能包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂或地高辛的组合，但不包括依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素、波生坦或西地那非。主要研究终点是 6 分钟步行距离。此外，还评估了临床恶化、WHO 功能分级、呼吸困难和 SF-36® 健康调查。

患者患有特发性或遗传性 PAH (64%) 或与结缔组织病相关的 PAH (32%)、HIV 感染 (3%) 或食欲抑制剂使用 (1%)。没有与先天性心脏病相关的 PAH 患者。

患者基线时有 WHO 功能分级 I 级 (2%)、II 级 (38%)、III 级 (55%) 或 IV 级 (5%) 症状。患者平均年龄为 50 岁，79% 的患者为女性，77% 为白种人。

亚极量运动能力

ARIES-1 和 ARIES-2 研究在第 12 周时的 6 分钟步行距离结果如下所述。

在 ARIES-1 研究中，安慰剂组、5 mg 安立生坦组和 10 mg 安立生坦组的基线平均步行距离相似（约 342 米）。从基线的平均变化在安慰剂组为 -8 米，5 mg 组为 23 米，10 mg 组为 44 米。与安慰剂调整后的平均变化在 5 mg 组为 31 米，10 mg 组为 51 米。与安慰剂相比，两个剂量组的改善都具有统计学意义。

在 ARIES-2 研究中，安慰剂组、2.5 mg 安立生坦组和 5 mg 安立生坦组的基线平均步行距离也相似（约 343-355 米）。从基线的平均变化在安慰剂组为 -10 米，2.5 mg 组为 22 米，5 mg 组为 49 米。与安慰剂调整后的平均变化在 2.5 mg 组为 32 米，5 mg 组为 59 米。与安慰剂相比，两个剂量组的改善也具有统计学意义。

两项研究中，安立生坦治疗均导致每个剂量组的 6 分钟步行距离显著改善，且改善程度随剂量增加而增加。安立生坦治疗 4 周后观察到 6 分钟步行距离增加，治疗 12 周后观察到剂量反应。老年患者（年龄 ≥65 岁）和继发性 PAH 患者的步行距离改善小于年轻患者和特发性或遗传性 PAH 患者。对此类亚组分析的结果必须谨慎解读。

临床恶化

PAH 的临床恶化时间定义为首次发生死亡、肺移植、因 PAH 住院、房间隔造口术、因添加其他 PAH 治疗药物而退出研究，或因早期逃脱而退出研究。早期逃脱定义为满足以下两个或更多标准：6 分钟步行距离减少 20%；WHO 功能分级增加；右心室衰竭恶化；快速进展的心源性、肝性或肾性衰竭；或难治性收缩期低血压。安立生坦临床试验 12 周治疗期间的临床恶化事件如下所述。

在 ARIES-1 研究中，安慰剂组临床恶化发生率为 10%，安立生坦组为 3%，风险比为 0.28。在 ARIES-2 研究中，安慰剂组临床恶化发生率为 22%，安立生坦组为 6%，风险比为 0.30。与安慰剂相比，接受安立生坦的患者临床恶化时间显著延迟。在老年患者等亚组中，结果也是有利的。

2.PAH 的联合治疗

在一项随机、双盲、阳性对照试验 (AMBITION) 中，605 名 WHO 功能分级 II 或 III 级的 PAH 患者按 2:1:1 的比例随机分配接受每日一次安立生坦加他达拉非、或安立生坦单药、或他达拉非单药治疗。治疗以安立生坦5 mg 和他达拉非 20 mg 开始。如果耐受，他达拉非在第 4 周增加至 40 mg，安立生坦在第 8 周增加至 10 mg。

主要终点是首次发生以下事件的时间：(a) 死亡, (b) 因 PAH 恶化住院, (c) 6 分钟步行距离较基线下降 >15% 并结合持续超过 14 天的 WHO 功能分级 III 或 IV 级症状（短期临床恶化），或 (d) 6 分钟步行距离持续超过 14 天的下降并结合持续超过 6 个月的 WHO 功能分级 III 或 IV 级症状（长期临床反应不足）。

患者患有特发性 PAH (55%)、遗传性 PAH (3%)，或与结缔组织病、先天性心脏病、稳定 HIV 感染或药物或毒素相关的 PAH (APAH, 43%)。从诊断到首次研究药物给药的中位时间为 25 天。约 32% 和 68% 的患者分别为 WHO 功能分级 II 级和 III 级。患者平均年龄为 55.7 岁（34% 年龄 ≥65 岁）。大多数患者为白人 (90%) 和女性 (76%)；45% 来自北美。

主要结果如下所述。

与安立生坦单药治疗相比，联合治疗组发生主要终点事件的风险比为 0.51，表明风险降低了 49%。与他达拉非单药治疗相比，联合治疗组发生主要终点事件的风险比为 0.55，表明风险降低了 45%。这些风险降低具有统计学意义。

主要终点事件及其各组成部分的首次发生情况显示，联合治疗组在任何事件（主要终点）、因 PAH 恶化住院和短期临床恶化方面均优于两种单药治疗。在死亡和长期临床反应不足方面，联合治疗也显示出数值上的优势。

与各单药治疗相比，安立生坦加他达拉非对首次主要终点事件时间的治疗效果在各亚组中是一致的。

运动能力

AMBITION 研究在第 24 周时的 6 分钟步行距离结果如下所述。

联合治疗组、安立生坦单药治疗组和他达拉非单药治疗组的基线中位步行距离分别为 356 米、366 米和 352 米。从基线的中位变化在联合治疗组为 43 米，安立生坦单药组为 23 米，他达拉非单药组为 22 米。联合治疗组与安立生坦单药治疗组的中位差异为 24 米，与他达拉非单药治疗组的中位差异为 20 米。这些差异具有统计学意义。

3.PAH 的长期治疗

在两项关键研究及其开放标签扩展中接受安立生坦（2.5 mg、5 mg 或 10 mg 每日一次）治疗的患者 (N=383) 的长期随访中，1 年、2 年和 3 年的 Kaplan-Meier 估计生存率分别为 93%、85% 和 79%。在持续使用安立生坦长达 3 年的患者中，大多数未接受其他 PAH 治疗。这些非对照观察结果无法与未给予安立生坦的组进行比较，也不能用于确定安立生坦对死亡率的长期影响。

4.在特发性肺纤维化 (IPF) 中的不良反应

一项在伴有或不伴有肺动脉高压（WHO 第 3 组）的 IPF 患者中进行的随机对照研究，比较了安立生坦(N=329) 与安慰剂 (N=163)。该研究因缺乏疗效而在 34 周后终止，并且发现安立生坦增加了疾病进展或死亡的风险。服用安立生坦的患者死亡更多（8% 对 4%），发生呼吸系统住院更多（13% 对 6%），并且 FVC/DLCO 下降更多（17% 对 12%）。

FDA，2025.04