卡博替尼的注意事项

1.出血

卡博替尼发生严重和致命的出血。在 RCC、HCC 和 DTC 研究中，卡博替尼治疗患者的 3 至 5 级出血事件发生率为 5%。

对于 3 级或 4 级出血，以及按照建议在手术前停用卡博替尼。请勿对近期有出血史的患者使用卡博替尼，包括咯血、呕血或黑便。

2.穿孔和瘘管

瘘管，包括致命病例，发生在1%的卡博替尼治疗患者中。胃肠道 （GI） 穿孔，包括致命病例，发生在 1% 的卡博替尼治疗患者中。

监测患者有无瘘管和穿孔的体征和症状，包括脓肿和脓毒症。对于出现 4 级瘘管或胃肠道穿孔的患者，停用卡博替尼。

3.血栓事件

卡博替尼增加了血栓形成事件的风险。静脉血栓栓塞发生率为7%（包括4%肺栓塞），动脉血栓栓塞发生率为2%。致命的血栓形成事件发生在卡博替尼治疗的患者中。

对于发生急性心肌梗死或需要医疗干预的严重动脉或静脉血栓栓塞事件的患者，停用卡博替尼。

4.高血压和高血压危象

卡博替尼可引起高血压，包括高血压危象。据报道，在接受卡博替尼治疗的患者中，有 37%（16% 为 3 级<，1% 为 4 级）存在高血压。

不要在未控制的高血压患者中开始使用卡博替尼。在卡博替尼治疗期间定期监测血压。对于药物治疗未得到充分控制的高血压，停用卡博替尼;当控制时，以减少剂量恢复卡博替尼。对于抗高血压治疗无法控制的严重高血压或高血压危象，永久停用卡博替尼。

5.腹泻

在接受卡博替尼治疗的患者中，有62%发生腹泻。在接受卡博替尼治疗的患者中，有 10% 发生 3 级腹泻。

根据指征使用止泻药监测和管理患者。停用卡博替尼，直至改善至 1 级≤，以减量恢复卡博替尼。

6.掌跖红系感觉异常

在接受卡博替尼治疗的患者中，45% 的患者发生掌跖红肿感觉异常 （PPE）。在接受卡博替尼治疗的患者中，有 13% 的患者出现 3 级 PPE。

停用卡博替尼直至改善至 1 级，并在无法耐受的 2 级 PPE 或 3 级 PPE 时恢复减少剂量的卡博替尼。

7.肝毒性

与单独使用卡博替尼相比，卡博替尼联合纳武利尤单抗可引起肝毒性，3 级和 4 级 ALT 和 AST 升高的频率更高。

在开始治疗前监测肝酶，并在整个治疗过程中定期监测肝酶。与单药给药相比，考虑更频繁地监测肝酶。对于肝酶升高，应中断卡博替尼和纳武利尤单抗，并考虑给予皮质类固醇。

使用卡博替尼和纳武利尤单抗联合使用时，11% 的患者出现 3 级和 4 级 ALT 或 AST 升高。ALT 或 AST > 3 倍 ULN（≥2 级）见于 83 例患者，其中 23 例 （28%） 接受全身性皮质类固醇治疗;ALT 或 AST 在 74 例中消退为 0-1 级 （89%）。在 44 例 ≥2 级 ALT 或 AST 升高的患者中，分别接受卡博替尼 （n=9） 或纳武利尤单抗 （n=11） 作为单一药物或两者联合 （n=24） 给药，在 2 名接受卡博替尼治疗的患者、2 名接受纳武利尤单抗治疗的患者和 7 名同时接受卡博替尼和纳武利尤单抗治疗的患者中观察到 ≥2 级 ALT 或 AST 升高的复发。根据严重程度，停药并减少剂量。

8.肾上腺皮质功能减退

卡博替尼与纳武利尤单抗联合使用可引起原发性或继发性肾上腺皮质功能不全。对于 2 级或更高级别的肾上腺皮质功能减退症，应开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代治疗。停用卡博替尼和/或纳武利尤单抗，并根据严重程度减少剂量恢复卡博替尼。

接受卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗的 RCC 患者中，有 4.7% （15/320） 发生肾上腺皮质功能减退症，包括 3 级 （2.2%） 和 2 级 （1.9%） 不良反应。肾上腺皮质功能减退导致 0.9% 的 RCC 患者永久停用卡博替尼和纳武利尤单抗，2.8% 的 RCC 患者停用卡博替尼和纳武利尤单抗。

大约 80% （12/15） 的肾上腺皮质功能减退患者接受了激素替代治疗，包括全身性皮质类固醇。15 名患者中有 27% （n=4） 的肾上腺皮质功能不全得到解决。在9例因肾上腺皮质功能不全而停用卡博替尼联合纳武利尤单抗的患者中，6例在症状改善后恢复治疗;其中，所有患者（n=6）均接受激素替代治疗，2例肾上腺皮质功能不全复发。

9.蛋白尿

在接受卡博替尼治疗的患者中，有 8% 观察到蛋白尿。

在卡博替尼治疗期间定期监测尿蛋白。对于 2 级或 3 级蛋白尿，停用卡博替尼，直到改善到 1 级蛋白尿≤，以减少剂量恢复卡博替尼。在发生肾病综合征的患者中停用卡博替尼。

10.颌骨坏死

在接受卡博替尼治疗的患者中，颌骨坏死 （ONJ） 发生率为 <1%。

ONJ 可表现为颌骨疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或糜烂、持续性下颌疼痛或牙科手术后口腔或下颌愈合缓慢。在开始使用卡博替尼之前进行口腔检查，并在卡博替尼期间定期进行口腔检查。向患者提供良好的口腔卫生习惯建议。如果可能，在预定的牙科手术或侵入性牙科手术前至少 3 周停用卡博替尼。在完全消退之前，停用卡博替尼用于 ONJ 的开发，然后以减量恢复。

11.伤口愈合受损

卡博替尼发生伤口并发症。择期手术前至少 3 周停用卡博替尼。在大手术后至少 2 周内不要服用卡博替尼，直到伤口充分愈合。伤口愈合并发症消退后恢复卡博替尼的安全性尚未确定。

12.可逆性后部脑白质病综合征

可逆性后部脑白质病综合征 （RPLS） 是一种皮质下血管源性水肿综合征，通过 MRI 的特征性发现诊断，可与卡博替尼一起发生。在发生 RPLS 的患者中停用卡博替尼。

13.甲状腺功能障碍

甲状腺功能障碍，主要是甲状腺功能减退症，已观察到卡博替尼。根据安全人群，接受卡博替尼治疗的患者中，甲状腺功能障碍的发生率为19%，其中3级患者为0.4%。

在开始使用卡博替尼之前，应评估患者的甲状腺功能障碍体征，并在卡博替尼治疗期间监测甲状腺功能障碍的体征和症状。应根据临床指征进行甲状腺功能检查和功能障碍管理。

14.低钙血症

卡博替尼可引起低钙血症。根据安全人群，接受卡博替尼治疗的患者中发生低钙血症的率为13%，其中3级为2%，4级为1%。CABOSUN未收集实验室异常数据。

在COSMIC-311中，36%接受卡博替尼治疗的患者出现低钙血症，其中6%的患者为3级，3%的患者为4级。

在治疗期间监测血钙水平，并在必要时补充钙。恢复后停用并减少剂量，或根据严重程度永久停用卡博替尼。

15.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究数据及其作用机制，卡博替尼在给孕妇服用时可对胎儿造成伤害。在器官发生过程中对怀孕动物给予卡博替尼导致暴露于临床上推荐剂量下的胚胎致死率，并且大鼠骨骼变异和兔子内脏变异和畸形的发生率增加。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用卡博替尼治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。

FDA，2023.09