拉罗替尼的注意事项

1.对中枢神经系统的影响

接受拉罗替尼治疗的患者出现中枢神经系统（CNS）不良反应，包括头晕、认知障碍、情绪障碍和睡眠障碍。 在接受拉罗替尼治疗的患者中，42% 的患者观察到所有级别的 CNS 效应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍，3.9% 的患者为 3-4 级。

11%的患者出现认知障碍。认知障碍发作的中位时间为 5.6 个月（范围：2 天至 41 个月）。≥1%的患者发生认知障碍包括记忆障碍（3.6%）、意识模糊状态（2.9%）、注意力障碍（2.9%）、谵妄（2.2%）、认知障碍（1.4%），3级认知不良反应发生率为2.5%。在 30 名认知障碍患者中，7% 需要调整剂量，20% 需要中断剂量。

14%的患者出现心境障碍。心境障碍发作的中位时间为 3.9 个月（范围：1 天至 40.5 个月）。≥ 1% 的患者发生的情绪障碍包括焦虑 （5%）、抑郁 （3.9%）、激动 （2.9%） 和易怒 （2.9%）。3 级心境障碍发生在 0.4% 的患者中。27%的患者出现头晕，1.1%的患者出现3级头晕。在出现头晕的 74 名患者中，5% 的患者需要调整剂量，5% 的患者需要中断剂量。

10%的患者出现睡眠障碍。睡眠障碍包括失眠（7%）、嗜睡（2.5%）和睡眠障碍（0.4%）。没有 3-4 级睡眠障碍。 在经历睡眠障碍的 28 名患者中，各有 1 名患者 （3.6%） 需要调整剂量或中断剂量。 告知患者和照护者使用拉罗替尼的这些风险。

如果患者出现神经系统不良反应，建议他们不要驾驶或操作危险机械。根据严重程度停用或永久停用拉罗替尼。如果拒绝，在恢复时修改拉罗替尼的剂量。

2.骨骼骨折

在临床试验中接受拉罗替尼治疗的187名成年患者中，骨折率为7%，在92名儿科患者中，骨折率为9%（N=279;8%）。 每次骨折随访的患者骨折的中位时间为 11.6 个月（范围为 0.9 至 45.8 个月）。据报道，4 例患者（3 例成人，1 例儿童）发生股骨、髋臼或髋臼骨折。大多数骨折与轻微或中度创伤有关。一些骨折与放射学异常有关，提示局部肿瘤受累。 1.4% 的患者因骨折而中断了拉罗替尼治疗。

对于有潜在骨折体征或症状（例如疼痛、活动改变、畸形）的患者，应及时评估患者。没有关于Larotrectinib对已知骨折愈合或未来骨折风险的影响的数据。

3.肝毒性

在接受拉罗替尼治疗的患者中，52%的患者发生任何级别的AST升高，45%的患者发生任何级别的ALT升高。3-4 级 AST 或 ALT 升高分别发生于 3.1% 和 2.5% 的患者。AST 升高的中位时间为 2.1 个月（范围：1 天至 4.3 年）。ALT 升高的中位时间为 2.3 个月（范围：1 天至 4.2 年）。AST 和 ALT 增加导致剂量调整的患者分别发生于 1.4% 和 2.2% 的患者。AST 或 ALT 升高导致 3 例 （1.1%） 患者永久停药。

在治疗的第一个月每 2 周监测一次肝脏检查，包括 ALT 和 AST，然后每月监测一次，并根据临床指征进行。根据严重程度停用或永久停用拉罗替尼。如果拒绝，在恢复时修改拉罗替尼剂量。

4.胚胎-胎儿毒性

根据对具有先天性突变导致 TRK 信号改变的人类受试者的文献报告、动物研究结果及其作用机制，Larotrectinib 在给孕妇服用时可对胎儿造成伤害。拉罗替尼在母体暴露时导致大鼠和兔子的畸形，分别约为在临床剂量为100mg每日两次时观察到的畸形的11倍和0.7倍。告知女性对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂拉罗替尼后 1 周内使用有效的避孕方法。

FDA，2022.11