索拉非尼的注意事项

1.心血管事件

在SHARP（肝细胞癌）研究中，索拉非尼组心肌缺血/梗死发生率为2.7%，安慰剂组为1.3%；在TARGET（肾细胞癌）研究中，索拉非尼组为2.9%，安慰剂组为0.4%；在DECISION（分化型甲状腺癌）研究中，索拉非尼组为1.9%，安慰剂组为0%。不稳定冠心病或近期心梗患者被排除在研究外。多项临床试验中，索拉非尼治疗患者（N=2276）充血性心力衰竭报告率为1.9%。发生心血管事件的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼。

2.出血

使用索拉非尼可能增加出血风险。在SHARP研究中，索拉非尼组和安慰剂组食管静脉曲张出血率（2.4%vs4%）及任何部位致命性出血率（2.4%vs4%）相似。在TARGET研究中，索拉非尼组出血报告率为15.3%，安慰剂组为8.2%。3级和4级出血发生率在索拉非尼组分别为2%和0%，安慰剂组分别为1.3%和0.2%。TARGET研究中每组各有一例致命性出血。在DECISION研究中，索拉非尼组出血报告率为17.4%，安慰剂组为9.6%；但3级出血发生率相似（1%vs1.4%）。任何需要医疗干预的出血应考虑永久停用索拉非尼。由于潜在出血风险，分化型甲状腺癌患者应在使用索拉非尼前对气管、支气管和食管浸润进行局部治疗。

3.高血压

在SHARP研究中，索拉非尼组高血压报告率为9.4%，安慰剂组为4.3%。在TARGET研究中，索拉非尼组为16.9%，安慰剂组为1.8%。在DECISION研究中，索拉非尼组为40.6%，安慰剂组为12.4%。高血压通常为轻至中度，发生在治疗早期，可通过标准抗高血压治疗控制。因高血压导致永久停药在SHARP、TARGET和DECISION研究中分别仅有1例。

应在索拉非尼治疗最初6周每周监测血压，之后根据标准医疗实践监测血压并治疗高血压。对于尽管进行了抗高血压治疗但仍出现严重或持续性高血压的病例，考虑暂时或永久停用索拉非尼。

4.皮肤毒性

手足皮肤反应和皮疹是索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常为1级和2级，一般出现在索拉非尼治疗的最初六周内。因手足皮肤反应导致永久停药在肝细胞癌、肾细胞癌和分化型甲状腺癌患者中分别占1.3%、0.7%和5.3%。

皮肤毒性的处理可包括局部对症治疗、暂时中断治疗和/或减少索拉非尼剂量，或在严重或持续病例中永久停用索拉非尼。

已有严重皮肤毒性报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，这些情况可能危及生命。如怀疑发生史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，应停用索拉非尼。

5.胃肠道穿孔

服用索拉非尼的患者中报告胃肠道穿孔的比例低于1%。部分病例与明显的腹腔内肿瘤无关。发生胃肠道穿孔时，应永久停用索拉非尼。

6.与华法林合用时出血风险增加

部分患者在使用华法林同时服用索拉非尼时报告出血或国际标准化比值升高。应定期监测合用华法林患者的凝血酶原时间、国际标准化比值或临床出血事件。

7.伤口愈合受损风险

接受抑制VEGF信号通路药物的患者可能出现伤口愈合受损。因此，索拉非尼可能对伤口愈合产生不利影响。

择期手术前至少停用索拉非尼10天。大手术后至少2周内以及直至伤口充分愈合前不要给药。伤口愈合并发症解决后恢复索拉非尼治疗的安全性尚未确定。

8.索拉非尼联合卡铂/紫杉醇及吉西他滨/顺铂在鳞状细胞肺癌中观察到死亡率增加

对两项初治IIIB-IV期非小细胞肺癌随机对照试验的亚组分析显示，鳞癌患者联合使用索拉非尼相较于单用卡铂/紫杉醇或单用吉西他滨/顺铂死亡率更高。索拉非尼联合卡铂/紫杉醇禁用于鳞状细胞肺癌患者。不推荐索拉非尼联合吉西他滨/顺铂用于鳞状细胞肺癌患者。索拉非尼在非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性尚未确立。

9.QT间期延长

索拉非尼可延长QT/QTc间期，增加室性心律失常风险。

避免用于先天性长QT综合征患者。对充血性心力衰竭、心动过缓、使用已知可延长QT间期药物（包括Ia类和III类抗心律失常药）的患者监测电解质和心电图。纠正电解质异常。如果QTc间期大于500毫秒或较基线增加60毫秒或以上，中断索拉非尼治疗。

10.药物性肝损伤

索拉非尼诱导的肝炎以肝细胞损伤模式为特征，伴有转氨酶显著升高，可能导致肝衰竭和死亡。也可能出现胆红素和国际标准化比值升高。在全球单药治疗数据库中，严重药物性肝损伤（定义为转氨酶升高>20倍正常值上限或伴有显著临床后遗症的转氨酶升高）的发生率为0.06%（2/3357）。

定期监测肝功能检查。如果出现无明显其他原因（如病毒性肝炎或基础恶性肿瘤进展）的转氨酶显著升高，应停用索拉非尼。

11.胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物研究发现，孕妇使用索拉非尼可能对胎儿造成伤害。索拉非尼在动物中引起胚胎-胎儿毒性的母体暴露量显著低于人类在推荐剂量（400毫克每日两次）下的暴露量。告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在治疗期间及末次给药后6个月内采取有效避孕。建议有生育潜力女性伴侣或已怀孕伴侣的男性患者在治疗期间及末次给药后3个月内采取有效避孕。

12.分化型甲状腺癌中促甲状腺激素抑制受损

索拉非尼损害外源性甲状腺抑制。在DECISION研究中，99%的患者基线TSH水平低于0.5mU/L。观察到41%的索拉非尼治疗患者TSH水平升高超过0.5mU/L，而安慰剂组为16%。对于接受索拉非尼治疗期间TSH抑制受损的患者，中位最大TSH为1.6mU/L，25%的患者TSH水平大于4.4mU/L。

分化型甲状腺癌患者应每月监测TSH水平，并根据需要调整甲状腺替代药物。

FDA，2023.08