卢修斯版本的莫洛替尼：用法用量、适应症、注意事项

卢修斯版本的吡托布鲁替尼：用法用量、适应症、注意事项

适应症

莫洛替尼适用于治疗成年中度或高风险骨髓纤维化(MF)相关贫血患者，包括原发性骨髓纤维化，以及继发于真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)的骨髓纤维化。

用法用量

推荐剂量为每日口服一次，每次 200 毫克，可随餐服用，也可空腹服用。

重度肝功能不全(Child-Pugh C 级)患者：起始剂量需降至每日口服一次，每次 150 毫克。

特殊人群用药

妊娠期目前关于孕妇使用莫洛替尼的现有数据，不足以确定该药物是否会导致严重出生缺陷或流产的相关风险。根据大鼠和兔的动物生殖研究结果，在患者每日服用 200 毫克剂量下，莫洛替尼暴露量低于预期水平时，即可能产生胚胎 - 胎儿毒性。仅在对母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，方可在妊娠期使用莫洛替尼。

哺乳期尚无关于莫洛替尼或其代谢产物是否存在于人乳汁中、对母乳喂养婴儿是否存在影响，以及对乳汁分泌量是否存在影响的相关数据，且尚未明确莫洛替尼是否会经人乳排泄。在接受莫洛替尼治疗的母鼠乳汁中检测到该药物存在，且其后代出现了不良反应。基于动物实验结果推断，该药物也可能存在于人乳汁中。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，因此患者在接受莫洛替尼治疗期间，以及末次给药后至少 1 周内，不应进行母乳喂养。

具有生育潜力的女性和男性建议具有生育潜力但未怀孕的女性，在莫洛替尼治疗期间，以及末次给药后至少 1 周内，采取有效的避孕措施。

儿科人群莫洛替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

老年患者在骨髓纤维化的临床研究中，共纳入 275 例 65 岁及以上患者。在这些研究接受莫洛替尼治疗的患者总数中，163/216 例(75%)为 65 岁及以上人群，63/216 例(29%)为 75 岁及以上人群。研究未观察到 65 岁及以上患者，与更年长或更年轻成年患者之间，莫洛替尼的安全性或有效性存在总体差异。

肝功能不全患者重度肝功能不全(Child-Pugh C 级)患者的推荐起始剂量为每日口服一次，每次 150 毫克。轻度(Child-Pugh A 级)或中度(Child-Pugh B 级)肝功能不全患者，无需调整剂量。莫洛替尼在体内广泛代谢，重度肝功能不全(Child-Pugh C 级)会导致莫洛替尼暴露量增加;而轻度或中度肝功能不全受试者的莫洛替尼暴露量，未出现具有临床意义的变化。

不良反应

莫洛替尼可能引发严重副作用，具体包括：

感染风险服用莫洛替尼的患者可能发生致命性严重感染，如细菌、病毒感染(包括新型冠状病毒感染)。若患者存在活动性感染，需待感染完全消退后方可启动莫洛替尼治疗。对于慢性乙型肝炎患者，莫洛替尼可能导致乙肝病毒再激活，因此医生会在治疗开始前检测患者血液中的活动性乙肝病毒。治疗期间，医生会对患者进行密切监测，并及时治疗发生的任何感染。若出现以下任何感染症状，应立即告知医生：发热、腹泻、寒战、呕吐、咳嗽、排尿疼痛或烧灼感、呼吸困难。

血小板及白细胞计数降低莫洛替尼可能导致血小板、白细胞计数新发降低或原有降低情况加重。血小板计数降低会增加出血风险，白细胞计数降低则会增加感染风险。医生会在患者开始服用莫洛替尼前，以及治疗期间定期进行血液检测，监测血细胞计数。若治疗期间出现任何出血迹象，应立即告知医生，包括：异常出血、瘀伤、黑色柏油样粪便。

肝脏问题莫洛替尼可能导致肝酶、胆红素水平新发升高或原有升高情况加重。医生会在治疗开始前、治疗前 6 个月内每月一次，以及治疗期间根据临床需要，定期检测患者的肝酶水平。若患者肝酶水平升高，医生可能会停止莫洛替尼治疗。若出现以下任何肝脏问题的体征或症状，应告知医生：疲劳乏力、尿色加深、食欲减退、皮肤或眼白发黄、右上腹疼痛。

严重心血管事件包括心脏病发作、中风及死亡。此类严重心脏事件已有报告，在存在心脏危险因素的人群、当前或既往吸烟人群，以及使用其他 Janus 激酶(JAK)抑制剂治疗类风湿关节炎的患者中风险更高。莫洛替尼属于 JAK 抑制剂类药物。若服用莫洛替尼期间出现任何心脏病发作或中风症状，应立即就医，症状包括：胸部不适持续超过数分钟，或症状消失后再次出现;胸部、咽喉、颈部或下颌出现剧烈发紧、疼痛、压迫感或沉重感;单侧或双侧手臂、背部、颈部、下颌或腹部出现疼痛或不适;伴有或不伴有胸部不适的呼吸困难;出冷汗;恶心呕吐;头晕目眩;身体某一部位或单侧肢体无力;言语不清。

血栓形成在使用其他 JAK 抑制剂治疗类风湿关节炎的部分患者中，出现了腿部静脉血栓(深静脉血栓，DVT)或肺部静脉血栓(肺栓塞，PE)，此类血栓可能危及生命。若患者既往有腿部或肺部静脉血栓病史，应告知医生。若莫洛替尼治疗期间出现任何血栓形成的体征和症状，应立即告知医生，包括：单侧或双侧腿部肿胀、疼痛或压痛;突发不明原因胸痛;呼吸急促或呼吸困难。

恶性肿瘤部分使用其他 JAK 抑制剂治疗类风湿关节炎的患者，出现了新发恶性肿瘤，包括淋巴瘤及除非黑色素瘤皮肤癌以外的其他癌症。吸烟或既往吸烟人群的新发恶性肿瘤风险会进一步升高。

莫洛替尼最常见的副作用包括：血小板计数降低、头晕、出血、腹泻、细菌感染、恶心。

注意事项

感染风险接受莫洛替尼治疗的患者中，13% 出现了严重感染(包括致命性感染)，感染类型涵盖细菌、病毒感染(包括新型冠状病毒感染);38% 的患者出现了各类感染。需待活动性感染完全消退后，方可启动莫洛替尼治疗。治疗期间需密切监测患者感染的体征和症状，并及时启动针对性治疗。乙型肝炎再激活：在接受 JAK 抑制剂(包括莫洛替尼)治疗的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者中，已有乙肝病毒载量(HBV-DNA 滴度)升高的报告，部分患者伴随丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高，部分患者无转氨酶升高表现。目前尚不明确莫洛替尼对慢性 HBV 感染患者病毒复制的影响。对于 HBV 感染患者，在启动莫洛替尼治疗前需检测乙肝血清学指标;若乙肝表面抗原(HBsAg)和 / 或乙肝核心抗体(抗 - HBc)呈阳性，应考虑咨询肝病专科医生，制定乙肝再激活监测方案及预防性治疗方案。接受莫洛替尼治疗的慢性 HBV 感染患者，需遵循慢性乙型肝炎临床诊疗指南，接受规范治疗与监测。

血小板减少症和中性粒细胞减少症莫洛替尼可导致血小板减少症和中性粒细胞减少症。20% 的接受治疗患者出现了血小板计数新发降低或原有降低加重(血小板计数<50×10⁹/L);8% 的接受治疗患者基线血小板计数<50×10⁹/L。2% 的接受治疗患者出现了重度中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L)。在治疗开始前及治疗期间，需根据临床指征定期检测全血细胞计数，包括血小板计数和中性粒细胞计数。若出现血小板减少症或中性粒细胞减少症，需暂停给药或降低剂量。

肝毒性在临床试验中，993 例接受至少一剂莫洛替尼治疗的骨髓纤维化患者中，有 2 例出现了可逆性药物性肝损伤。总体而言，23% 的接受治疗患者出现了丙氨酸转氨酶(ALT)新发升高或原有升高加重，24% 的患者出现了天冬氨酸转氨酶(AST)新发升高或原有升高加重;1% 的患者出现了 3 级转氨酶升高，0.5% 的患者出现了 4 级转氨酶升高。16% 的接受治疗患者出现了总胆红素新发升高或原有升高加重，且所有胆红素升高病例均为 1-2 级。各类别转氨酶升高的中位发病时间为 2 个月，75% 的病例在治疗 4 个月内发病。对于合并未控制的急慢性肝病的患者，需待明确病因并根据临床指征完成治疗后，再启动莫洛替尼治疗。在基线时、治疗前 6 个月每月一次，以及治疗期间根据临床指征，需定期监测肝功能指标。若怀疑转氨酶或胆红素升高与治疗相关，需参照表 1 调整莫洛替尼剂量。

主要心血管不良事件(MACE)在类风湿关节炎患者中，与接受肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂治疗的患者相比，接受另一种 JAK 抑制剂治疗的患者发生主要心血管不良事件(包括心血管死亡、心肌梗死、中风)的风险更高。在启动或继续莫洛替尼治疗前，需评估患者的个体获益 - 风险比，尤其对于当前或既往吸烟的患者，以及合并其他心血管危险因素的患者。需告知接受莫洛替尼治疗的患者严重心血管事件的相关症状，以及出现症状时的应对措施。

血栓形成在类风湿关节炎患者中，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受另一种 JAK 抑制剂治疗的患者发生血栓形成(包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓)的风险更高，而类风湿关节炎并非莫洛替尼的适应症。对于出现血栓形成症状的患者，需及时评估并给予针对性治疗。

恶性肿瘤在类风湿关节炎患者中，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受另一种 JAK 抑制剂治疗的患者发生淋巴瘤及除非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)以外的其他恶性肿瘤的风险更高，且当前或既往吸烟人群的风险进一步升高。在启动或继续莫洛替尼治疗前，需评估患者的个体获益 - 风险比，尤其对于合并已知恶性肿瘤(成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外)的患者、新发恶性肿瘤的患者，以及当前或既往吸烟的患者。

药物相互作用

有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/B3 抑制剂莫洛替尼是 OATP1B1/B3 的底物。与 OATP1B1/B3 抑制剂合用，会使莫洛替尼的血药峰浓度(Cmax)和血药浓度 - 时间曲线下面积(AUC)升高，进而可能增加莫洛替尼的不良反应风险。对于合并使用 OATP1B1/B3 抑制剂的患者，需密切监测不良反应，并考虑调整莫洛替尼剂量。

乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物莫洛替尼是一种 BCRP 抑制剂，可能会增加 BCRP 底物的暴露量，进而提高其不良反应发生风险。当与莫洛替尼合用时，瑞舒伐他汀(一种 BCRP 底物)的起始剂量应为 5 毫克，且每日剂量不得超过 10 毫克。其他 BCRP 底物与莫洛替尼合用时，也可能需要调整剂量，具体需遵循对应药品的获批说明书。

禁忌症

尚未明确。

剂型

片剂。

贮存条件

遮光，密封，在 20℃～25℃(68℉～77℉)条件下保存;短途运输时，允许温度范围为 15℃～30℃(59℉～86℉)。