芦可替尼的治疗效果

进行了两项随机3期研究（研究1和研究2），对象为骨髓纤维化患者（原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化）。在这两项研究中，患者均有至少5厘米肋缘下可触及的脾肿大，并且基于国际工作组共识标准，风险类别为中危-2（2个预后因素）或高危（3个或以上预后因素）。

芦可替尼的起始剂量基于血小板计数。血小板计数在100至200×10⁹/L之间的患者起始芦可替尼15mg每日两次，血小板计数大于200×10⁹/L的患者起始芦可替尼20mg每日两次。然后根据耐受性和有效性进行个体化剂量调整，血小板计数在100至小于等于125×10⁹/L的患者最大剂量为20mg每日两次，血小板计数在75至小于等于100×10⁹/L的患者最大剂量为10mg每日两次，血小板计数在50至小于等于75×10⁹/L的患者最大剂量为5mg每日两次。

研究1

研究1是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入309例对可用疗法耐药或不适合可用疗法的患者。中位年龄为68岁（范围40至91岁），61%的患者年龄大于65岁，54%为男性。50%的患者为原发性骨髓纤维化，31%为真性红细胞增多症后骨髓纤维化，18%为原发性血小板增多症后骨髓纤维化。21%的患者在入组前8周内接受过红细胞输注。中位血红蛋白计数为10.5g/dL，中位血小板计数为251×10⁹/L。患者中位可触及脾脏长度为肋缘下16厘米，81%的患者脾脏长度大于等于10厘米肋缘下。通过磁共振成像或计算机断层扫描测量的患者中位脾脏体积为2595cm³（范围478cm³至8881cm³）。（正常值上限约为300cm³）。

患者接受芦可替尼或匹配安慰剂给药。主要疗效终点是第24周时通过磁共振成像或计算机断层扫描测量的脾脏体积较基线减少大于等于35%的患者比例。

次要终点包括脾脏体积减少35%或更多的持续时间和第24周时通过改良骨髓纤维化症状评估表日记评估的总症状评分较基线减少50%或更多的患者比例。

研究2

研究2是一项开放标签、随机研究，纳入219例患者。患者按2:1随机分配至芦可替尼组与最佳可用治疗组。最佳可用治疗由研究者根据患者具体情况选择。在最佳可用治疗组中，超过10%患者接受的药物是羟基脲（47%）和糖皮质激素（16%）。中位年龄为66岁（范围35至85岁），52%的患者年龄大于65岁，57%为男性。53%的患者为原发性骨髓纤维化，31%为真性红细胞增多症后骨髓纤维化，16%为原发性血小板增多症后骨髓纤维化。21%的患者在入组前8周内接受过红细胞输注。中位血红蛋白计数为10.4g/dL，中位血小板计数为236×10⁹/L。患者中位可触及脾脏长度为肋缘下15厘米，70%的患者脾脏长度大于等于10厘米肋缘下。通过磁共振成像或计算机断层扫描测量的患者中位脾脏体积为2381cm³（范围451cm³至7765cm³）。

主要疗效终点是第48周时通过磁共振成像或计算机断层扫描测量的脾脏体积较基线减少35%或更多的患者比例。

研究2的次要终点是第24周时通过磁共振成像或计算机断层扫描测量的脾脏体积较基线减少35%或更多的患者比例。

研究1和研究2疗效结果

研究1和研究2主要终点的疗效分析如下表所示。与研究1中的安慰剂组和研究2中的最佳可用治疗组相比，芦可替尼组中实现脾脏体积较基线减少35%或更多的患者比例显著更大。芦可替尼组中实现可触及脾脏长度减少50%或更多的患者比例相似。

在研究1中，骨髓纤维化症状是次要终点，并使用改良骨髓纤维化症状评估表日记进行测量。改良骨髓纤维化症状评估表是一个每日日记，记录骨髓纤维化的核心症状（腹部不适、左肋下疼痛、夜间盗汗、瘙痒、骨/肌肉疼痛和早饱感）。症状评分范围从0到10，0代表症状“无”，10代表“可想象的最严重”症状。这些分数相加得出每日总分，最高为60。

基线时，芦可替尼组的平均总症状评分为18.0，安慰剂组为16.5。芦可替尼组中总症状评分减少50%或更多的患者比例高于安慰剂组，中位反应时间小于4周。

一项探索性分析还显示，根据第24周时PROMIS®疲劳7项简表总分测量，接受芦可替尼的患者与疲劳相关的症状（即疲倦、精疲力尽、精神疲劳和精力不足）以及对日常活动（即与工作、自我护理和锻炼相关的活动限制）的影响得到改善。从基线到第24周PROMIS®疲劳总分降低4.5分或更多的患者被认为达到疲劳反应。芦可替尼组报告疲劳反应的患者比例为35%，而安慰剂组为14%。

总生存期是研究1和研究2的次要终点。两项研究中的对照组患者都有资格交叉，研究1的中位交叉时间为9个月，研究2为17个月。

在所有剩余在研患者完成144周研究后进行的前瞻性计划分析中，显示了按治疗组分层的总生存期Kaplan-Meier曲线。

FDA，2023.01