美国FDA批准辉瑞lorlatinib（劳拉替尼）一线治疗ALK阳性转移性肺癌

2021年3月3日，辉瑞（Pfizer）宣布美国FDA批准了Lorbrena（lorlatinib）的补充新药申请（sNDA），将适应症扩展至包括间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

Lorbrena曾于2018年在美国获加速批准用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受一些ALK抑制剂治疗后疾病继续恶化。该申请获得了FDA实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目的批准。本次获批一线适应症，同时也将2018年的加速批准转化为完全批准。

Lorbrena的扩大适应症是基于关键性3期临床试验CROWN的结果，经盲态独立中心审查（BICR）评估显示在既往未经治疗的患者人群中，与克唑替尼相比，进展或死亡风险降低72%（HR=0.28，95%CI：0.19-0.41；p<0.0001）。试验中，评估了所有患者的中枢神经系统（CNS）受累情况。根据基线脑成像，在Lorbrena组中有17例患者，在克唑替尼组中有13例患者存在可测量的脑转移。

探索性分析显示，在这些患者中，由BICR评估的Lorbrena组颅内客观缓解率（IC-ORR）为82%（95%CI：57-96），克唑替尼组为23%（95%CI：5-54）。Lorbrena组79%（n=11）的患者和克唑替尼组0%的患者颅内缓解持续时间（IC-DOR）为12个月或更长时间。CROWN研究的详细结果发表在2020年11月的《新英格兰医学杂志》上。

在≥患者中，最常见的不良反应是水肿(56%)、体重增加(38%)、周围神经病变(35%)、认知效应(21%)、腹泻(21%)、呼吸困难(20%)和高甘油三酯血症(22%)。严重的急性呼吸衰竭发生率为34%，最常见的严重急性呼吸衰竭为肺炎(4.7%)、呼吸困难(2.7%)、呼吸衰竭(2.7%)、认知效应(2.0%)和发热(2.0%)。严重急性呼吸衰竭占3.4%，其中肺炎(0.7%)、呼吸衰竭(0.7%)、急性心力衰竭(0.7%)、肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。6.7%的人因AES而永久停止LORBRENA。在接受LORBRENA治疗的人中，导致剂量中断和剂量减少的AES分别为49%和21%。

Lorbrena是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于抑制最常见的肿瘤突变（导致对当前药物耐药），并解决脑转移（ALK阳性NSCLC疾病进展的常见部位）。Lorbrena在临床前肺癌模型（包含ALK染色体重排）中显示出高活性。

肺癌是世界各地癌症相关死亡的头号原因，NSCLC约占肺癌的80-85%，ALK阳性肿瘤发生在约3-5%的NSCLC病例中。2020年，美国估计诊断出228,820例新发肺癌病例。高达40%的ALK阳性转移性NSCLC患者在初次诊断时表现为脑转移。虽然很多ALK阳性转移性NSCLC患者对最初的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法产生响应，但是他们的肿瘤通常会再度恶化。而且，对于那些接受过第二代ALKTKI治疗，但是疾病继续恶化的患者来说，他们的治疗选择非常有限。