达拉索拉西布(Daraxonrasib)

达拉索拉西布具有较强的受体抑制作用，并具有独特的分子结构和药代动力学特点，可用于部分非转移性去势抵抗性前列腺癌以及转移性激素敏感性前列腺癌患者的治疗，临床上通常根据疾病阶段与其他治疗方案联合使用。

作用靶点

达拉索拉西布是RASGTPase家族抑制剂。其与亲环素A结合形成二元复合物，再结合RAS的活性GTP结合状态，通过阻断RAS与下游效应分子相互作用、促进GTP水解为无活性GDP结合状态，抑制RAS信号。

用法用量

推荐剂量

300mg口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每天同一时间服用，可与食物同服或空腹服用。整片吞服，不要咀嚼、压碎或掰开。漏服时，若距下次服药时间超过4小时，跳过漏服剂量，按原计划服用下一次剂量；不要一次服用两剂来弥补漏服。服药后呕吐，不要补服额外剂量，按下一次常规时间服药。

预防及伴随用药

为降低皮肤反应风险，建议开始治疗时及整个治疗期间：面部和胸部使用局部糖皮质激素；使用润肤霜；限制日晒，使用广谱防晒霜SPF30或更高；可考虑预防性口服抗生素，如多西环素或米诺环素。

不良反应导致的剂量调整

第一次减量：200mg每日一次；第二次减量：150mg每日一次；若无法耐受150mg每日一次，永久停药。

调整原则：

皮疹/皮肤毒性

Grade2：考虑暂停至恢复至≤Grade1，给予支持治疗，可恢复同剂量或下一较低剂量；

Grade3：暂停至恢复至≤Grade1，给予支持治疗，考虑皮肤科会诊，恢复下一较低剂量；

Grade4：永久停药。

口腔炎

Grade2：考虑暂停至≤Grade1，支持治疗，恢复同剂量或下一较低剂量；

Grade3：暂停至≤Grade1，支持治疗，恢复下一较低剂量；

Grade4：永久停药。

腹泻

Grade2：考虑暂停至≤Grade1，开始止泻治疗，恢复同剂量或下一较低剂量；

Grade3：暂停至≤Grade1，开始止泻治疗，恢复下一较低剂量；

Grade4：永久停药。

胃肠穿孔

疑似即暂停；

Grade3：暂停至≤Grade1，如合适，恢复下一较低剂量；

Grade4：永久停药；

若未发现其他可能原因，可减量或永久停药。

间质性肺病/肺炎

疑似即暂停；

按说明书：Grade2、Grade4永久停药；若未发现其他可能原因，可减量或永久停药。

恶心或呕吐

Grade3：暂停至≤Grade1，开始或调整止吐方案，恢复下一较低剂量；

Grade4：永久停药。

其他不良反应

Grade3：暂停至≤Grade1或基线，恢复下一较低剂量；

Grade4：永久停药。

药物相互作用导致的剂量调整

强CYP3A抑制剂+P-gp抑制：避免联用。

强CYP3A抑制剂，无P-gp抑制：减至150mg每日一次；停用抑制剂5天或3–5个半衰期后(取较长者)，恢复原剂量。

中度CYP3A抑制剂+P-gp抑制：减至100mg每日一次；停用抑制剂3–5个半衰期后恢复原剂量。

中度CYP3A抑制剂，无P-gp抑制：减至200mg每日一次；停用抑制剂3–5个半衰期后恢复原剂量。

P-gp抑制剂：减至150mg每日一次；停用后恢复原剂量。

强CYP3A诱导剂：尽量避免；若无法避免，增至400mg每日一次；停用后7–14天恢复原剂量。

中度CYP3A诱导剂：增至400mg每日一次；停用后7–14天恢复原剂量。

环孢素A：避免与全身用环孢素A或其衍生物联用。

P-gp底物：与达拉索拉西布至少间隔4小时服用。

特殊人群用药

1.妊娠期

基于动物研究，达拉索拉西布可导致胎儿伤害。孕妇中无可用数据。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2.哺乳期

尚无daraxonrasib或其代谢物是否进入人乳汁的数据。因可能对母乳喂养儿童造成严重不良反应，建议治疗期间及末次剂量后1周内不要母乳喂养。

3.具有生殖潜力的女性和男性

开始治疗前应对有生殖潜力的女性进行妊娠检测。女性：治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕措施。男性：若女性伴侣有生殖潜力，治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕措施。

4.儿童

在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。

5.老年

未观察到老年患者与年轻患者之间总体安全性或疗效差异。

6.肝功能

重度肝功能损伤对daraxonrasib药代动力学的影响尚不明确。

不良反应

皮疹、瘙痒、甲沟炎、干皮、皮肤皲裂、手指或脚趾甲周围红、肿、痛、口腔炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎、口腔疼痛、口腔发红、口腔肿胀、进食困难、说话困难、吞咽困难、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胃肠穿孔相关腹痛、腹部压痛、便血、黑便、发热、寒战、呕血、间质性肺病/肺炎、咳嗽、气短、呼吸困难、喘鸣、疲乏、水肿、食欲下降、出血、脓毒症、周围神经病、肌肉骨骼疼痛、肾局限性血栓性微血管病、白蛋白降低、校正钙降低、AST升高、ALT升高、钠降低、镁降低、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、钾降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低、白细胞计数降低、胎儿伤害。

日常注意事项

皮肤护理

按医嘱在面部和胸部使用局部类固醇乳膏；使用保湿霜；限制日晒，使用广谱防晒霜SPF30或更高，必要时穿防晒衣物、戴帽子；如医生开具口服抗生素，应按时服用；出现皮疹、干皮、瘙痒、皮肤皲裂、指/趾甲周围红肿痛，立即告知医生。

口腔护理

医生可能开具漱口水或其他药物治疗口腔反应；出现进食、说话、吞咽困难，或口腔疼痛、发红、肿胀、溃疡、疮口，立即告知医生。

腹泻

医生可能开具止泻药；若出现新发或加重的腹泻，或每日排便次数明显增加，立即告知医生。

胃肠穿孔

出现严重或持续腹痛、腹部压痛、便血或黑色柏油样便、发热或寒战、恶心、呕吐或呕血，立即就医。

肺部症状

出现新发或加重的咳嗽、气短、呼吸困难、喘鸣，立即就医。

生殖与哺乳

有生殖潜力女性：治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕；男性与有生殖潜力女性伴侣：治疗期间及末次剂量后1周内使用有效避孕；治疗期间及末次剂量后1周内不要母乳喂养；怀孕或计划怀孕应告知医生。

药物相互作用

告知医生所有合并用药，包括处方药、非处方药、维生素和草药；P-gp底物与达拉索拉西布至少间隔4小时；避免与全身用环孢素A或其衍生物联用；避免或调整与强/中度CYP3A抑制剂或诱导剂的联用。