贝达喹啉(LuciBeda)

贝达喹啉(LuciBeda)是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药，口服片剂，只能作为联合治疗方案的一部分，不得用于潜伏性结核分枝杆菌感染、药物敏感性肺结核、肺外结核，或非结核分枝杆菌所致感染。

黑框警告：QTc间期延长

贝达喹啉可引起QTc间期延长。与可延长QTc间期的药物合用时，可能发生叠加的QTc间期延长。应监测心电图。若出现显著的室性心律失常或QTc间期大于500ms，应停用贝达喹啉(LuciBeda)。

警告：临床试验中观察到死亡率不平衡

在成人安慰剂对照试验（研究1）中，贝达喹啉治疗组的死亡风险高于安慰剂组，其差异无法解释；在随后的成人活性药物对照试验（研究4）中亦观察到治疗组间的死亡例数差异。应在充分评估获益与风险后使用贝达喹啉(LuciBeda)，并在治疗期间密切监测患者。

贝达喹啉(LuciBeda)的用法用量

1.治疗前筛查

在开始贝达喹啉(LuciBeda)治疗前应完成以下筛查：

如可能，获取背景治疗方案针对结核分枝杆菌分离株的药敏信息。

心电图(ECG)。

血清钾、钙、镁浓度。

肝酶。

2.患者监测

贝达喹啉(LuciBeda)应在直视督导治疗(DOT)下给药。应强调完成全疗程治疗的必要性。

心电图监测：应在开始治疗前、开始治疗后2周、治疗期间以及有临床指征时获取心电图；对同时使用可延长QTc间期药物的患者，还应在该合并用药预期达到QTc间期最大增幅的时间点获取心电图。若患者发生晕厥，应获取心电图以检出QTc间期延长。

电解质监测：应在基线及治疗期间获取电解质，并按临床指征纠正电解质紊乱。

肝功能监测：应监测症状（如乏力、厌食、恶心、黄疸、深色尿、肝区压痛和肝肿大）与实验室检查（丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]、碱性磷酸酶和胆红素），监测时点为基线、治疗期间每月以及按需。

3.推荐剂量

成人患者

第1周与第2周，每次400mg，口服，每日一次；

第3周至第24周，每次200mg，口服，每周三次，两次给药之间至少间隔48小时。

成人贝达喹啉(LuciBeda)治疗的总疗程为24周。当认为确有必要超过24周继续治疗时，可按每次200mg、每周三次继续治疗。

儿童患者

儿童患者（5岁及以上）推荐剂量的推荐剂量按体重确定：

体重15至<30kg：

第1-2周：每次200mg，每日1次，连续14天。

第3-24周：每次100mg，每周3次，两次服药之间至少间隔48小时，连续22周。

体重≥30kg：

第1-2周：每次400mg，每日1次，连续14天。

第3-24周：每次200mg，每周3次，两次服药之间至少间隔48小时，连续22周。

注：5岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。

4.给药方法

必须与食物同服；整片用水送服，与食物同服。

5.漏服处理

若在治疗的前2周内漏服一剂，不得补服该漏服剂量，应跳过错过的剂量，随后继续按每日给药方案给药。

自第3周起，若漏服一剂，应尽快补服该漏服剂量，随后恢复每周三次的给药方案。7天期间内贝达喹啉(LuciBeda)总剂量不应超过推荐周剂量，且每次服药之间至少间隔24小时。

剂量调整

1.毒性所致剂量调整

贝达喹啉(LuciBeda)无减量给药的方案；出现下列毒性时应停用贝达喹啉(LuciBeda)：

出现有临床意义的室性心律失常。

QTc间期大于500ms（须经重复心电图确认）。

转氨酶升高并伴有总胆红素升高超过正常值上限[ULN]2倍。

转氨酶升高超过ULN8倍。

转氨酶升高超过ULN5倍且持续超过2周。

2.与影响肝微粒体酶的药物合用的剂量调整

强效或中效CYP3A4诱导剂：应避免贝达喹啉(LuciBeda)与中效或强效CYP3A4诱导剂合用，例如依非韦伦以及利福霉素类（即利福平、利福喷丁和利福布汀）。

CYP3A4抑制剂：贝达喹啉(LuciBeda)与CYP3A4抑制剂合用时无需调整贝达喹啉(LuciBeda)剂量，但应密切监测患者安全性（如肝功能）。

其他抗分枝杆菌药：贝达喹啉(LuciBeda)与异烟肼或吡嗪酰胺合用时，无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量。

贝达喹啉(LuciBeda)的注意事项

1.QTc间期延长

贝达喹啉(LuciBeda)可延长QTc间期。与可延长QTc间期的药物合用时，可能发生叠加的QTc间期延长。

2.临床试验中的死亡率不平衡

在一项成人安慰剂对照试验（研究1）中，贝达喹啉治疗组死亡风险高于安慰剂治疗组，且该差异无法解释。

3.肝毒性

在临床试验中，成人患者使用贝达喹啉联用其他抗结核药物时报告的肝脏相关不良反应多于未加用贝达喹啉的其他抗结核药物。5岁及以上儿科患者也已报告肝脏相关不良反应。

高危人群：肝功能受损患者使用贝达喹啉(LuciBeda)时应避免饮酒和使用其他肝毒性药物。

4.药物相互作用

与中效或强效CYP3A4诱导剂合用可降低贝达喹啉的全身暴露量，可能降低贝达喹啉(LuciBeda)疗效。与CYP3A4抑制剂合用可增加贝达喹啉的全身暴露量，可能增加不良反应风险。与可延长QTc间期的药物合用可出现额外的QTc间期延长。

5.贝达喹啉耐药风险

结核分枝杆菌存在对贝达喹啉产生耐药性的可能。

6.用药过量

尚无贝达喹啉(LuciBeda)急性过量治疗的经验。

贝达喹啉(LuciBeda)的特殊人群用药

1.妊娠

已发表的文献中关于妊娠女性使用贝达喹啉(LuciBeda)的资料不足以评估药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局风险。妊娠期活动性结核病本身存在相关风险。

2.哺乳

若婴儿经母乳暴露于贝达喹啉，应监测婴儿是否出现贝达喹啉相关不良反应的体征，如肝毒性（眼睛黄染，以及尿液或粪便颜色改变）。

3.儿童使用

贝达喹啉(LuciBeda)在2岁及以上且体重至少8kg的儿科患者中的安全性和有效性已确立。

贝达喹啉(LuciBeda)在2岁以下和（或）体重低于8kg的儿科患者中的安全性、有效性和剂量尚未确定。

4.老年使用

贝达喹啉(LuciBeda)的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，不足以确定其反应是否与较年轻的成人患者不同。65岁及以上患者使用贝达喹啉(LuciBeda)时应按临床指征监测QTc间期、电解质和肝功能。

5.肝功能损害

轻度或中度肝功能损害患者无需调整贝达喹啉(LuciBeda)剂量。

重度肝功能损害患者尚未研究，应慎用，且仅在获益大于风险时使用；建议进行针对贝达喹啉(LuciBeda)相关不良反应的临床监测。

6.肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。

重度肾功能损害或需接受血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者应慎用，并应监测成人和儿科患者是否发生贝达喹啉(LuciBeda)相关不良反应。

贝达喹啉(LuciBeda)的不良反应

最常见的不良反应（研究1中接受贝达喹啉且发生率大于或等于10%）：恶心（38%）、关节痛（33%）、头痛（28%）、咯血（18%）、胸痛（11%）。研究1中发生率高于安慰剂组的其他选定不良反应包括厌食（9%）、转氨酶升高（9%）、皮疹（8%）和血淀粉酶升高（3%）。

最常见的不良反应（研究4中40周含贝达喹啉方案组，发生率大于或等于10%）：QTc延长（61%）、恶心（54%）、呕吐（53%）、关节痛（44%）、转氨酶升高（30%）、腹痛（28%）、瘙痒（27%）、头晕（18%）、头痛（17%）、胸痛（16%）、皮疹（14%）、失眠（14%）、皮肤干燥（12%）、心悸（10%）。该组中发生率大于或等于5%的其他选定不良反应包括肌痛（9%）、感觉异常（8%）和腹泻（6%）。研究4的28周含贝达喹啉组（143例）中最常见的选定不良反应（大于10%）为QTc延长（56%）、关节痛（55%）、恶心（43%）、呕吐（29%）、瘙痒（25%）、转氨酶升高（21%）、头晕（21%）、胸痛（17%）、腹痛（17%）、头痛（16%）、皮疹（12%）和咯血（11%）。

最常见的不良反应（12岁至不足18岁儿科患者，发生率大于或等于10%）：关节痛（40%，6/15）、恶心（13%，2/15）、腹痛（13%，2/15）。

最常见的不良反应（5岁至不足12岁儿科患者，发生率大于或等于10%）：肝酶升高（33%，5/15）。

最常见的不良反应（2岁至不足5岁儿科患者，发生率大于或等于10%）：呕吐（20%，3/15）。

最常见的实验室异常（大于或等于10%）：转氨酶升高至少3倍ULN，在贝达喹啉治疗组为11/102例（10.8%），安慰剂治疗组为6/105例（5.7%）；研究3中为22/230例（9.6%）；研究4治疗期在40周贝达喹啉治疗组为45/211例（21%），40周活性对照组为45/202例（22%），28周含贝达喹啉组为23/143例（16%）。儿科患者的实验室异常与成人相当。

治疗期间应监测心电图、电解质与肝功能，并按临床指征复查血淀粉酶和血细胞相关指标。

贝达喹啉(LuciBeda)的药物相互作用

1.CYP3A4诱导剂

应避免贝达喹啉(LuciBeda)与强效或中效CYP3A4诱导剂合用，例如依非韦伦以及利福霉素类（即利福平、利福喷丁和利福布汀）。

2.CYP3A4抑制剂

与CYP3A4抑制剂合用时无需调整贝达喹啉(LuciBeda)剂量，但应密切监测患者安全性（如肝功能）。

3.其他抗分枝杆菌药物

贝达喹啉(LuciBeda)与异烟肼或吡嗪酰胺合用时，无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量。

4.QTc间期延长药物

在成人患者临床试验中，贝达喹啉(LuciBeda)与其他可延长QTc间期的药物联合治疗期间观察到额外的QTc间期延长。

贝达喹啉(LuciBeda)用于正在接受其他可延长QTc间期药物的患者时，应监测心电图，应在开始治疗前以及合并用药预期达到QTc间期最大增幅的时间点进行心电图监测；若出现严重室性心律失常证据或QTc间期大于500ms，应停用贝达喹啉(LuciBeda)。

5.体外代谢研究

体外研究显示，贝达喹啉未显著抑制以下受试细胞色素P450(CYP450)酶的活性：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A4/5和CYP4A，且不诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4的活性。

贝达喹啉(LuciBeda)是CYP3A4底物，与影响CYP3A4活性的药物合用时按上述各条处理；无其他基于体外抑制或诱导作用的剂量调整建议。

贝达喹啉(LuciBeda)的作用机制

靶点与选择性：贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药，可抑制分枝杆菌ATP（腺苷5'-三磷酸）合成酶，该酶为结核分枝杆菌能量生成所必需。

结合方式：贝达喹啉通过与ATP合成酶的c亚基结合而抑制该酶。

下游通路：贝达喹啉对结核分枝杆菌具有活性。其主要代谢物M2因在人体中的平均暴露量较低（23%至31%）且抗分枝杆菌活性较母体化合物低3倍至6倍，被认为对临床疗效贡献不大；但M2的血浆浓度与QTc间期延长相关。结核分枝杆菌对贝达喹啉存在产生耐药性的可能，atpE靶基因修饰和（或）MmpS5-MmpL5外排泵上调（Rv0678突变）与分离株贝达喹啉最低抑菌浓度(MIC)升高相关。