尼伽司他(LuciNiro)

尼伽司他(LuciNiro)是一种γ-分泌酶抑制剂，为口服薄膜衣片，通过阻断Notch受体的蛋白水解激活发挥抗肿瘤作用，适用于成人中疾病处于进展状态、且需要口服或注射类全身治疗的患者。

尼伽司他(LuciNiro)的用法用量

1.治疗前筛查

开始尼伽司他(LuciNiro)治疗前应完成以下筛查：

对具有生育能力的女性，应在开始尼伽司他(LuciNiro)治疗前核实妊娠状态并做妊娠试验。

应在开始尼伽司他(LuciNiro)治疗前进行皮肤科检查，因尼伽司他(LuciNiro)可引起新的非黑色素瘤皮肤癌。

应在开始治疗前检测肝功能，包括天冬氨酸氨基转移酶(AST)与丙氨酸氨基转移酶(ALT)，作为后续定期监测的基线。

应在开始治疗前检测磷酸盐与钾，因尼伽司他(LuciNiro)可引起电解质异常。

应询问患者的全部合并用药，包括处方药、非处方药、维生素及草药制品，以排查强或中度细胞色素P450(CYP)3A抑制剂、强或中度CYP3A诱导剂、质子泵抑制剂及H2受体拮抗剂。

2.患者监测

用药期间应进行以下监测。

观察腹泻的发生与持续时间，并根据严重程度使用止泻药物处理。

监测月经周期规律性的变化以及雌激素缺乏症状的出现，包括潮热、盗汗和阴道干燥，以评估卵巢毒性。

定期监测肝功能，包括AST与ALT。

治疗期间定期进行皮肤科检查，以发现新的非黑色素瘤皮肤癌。

定期监测磷酸盐与钾水平，并按需补充。

治疗期间监测超敏反应的体征与症状。

3.给药方法

尼伽司他(LuciNiro)为口服给药，每次150mg、每日两次，可与食物同服，也可不与食物同服。整片吞服，不得在吞服前压碎、掰开或咀嚼药片。给药间隔按‘每日两次’执行，大约每12小时一次。

4.推荐剂量

尼伽司他(LuciNiro)的推荐剂量为每次150mg，口服，每日两次，持续给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5.漏服处理

如果患者呕吐或漏服一次剂量，应指导患者在既定的下一次给药时间服用下一次剂量。不得为弥补漏服的剂量而一次服用两次剂量。

尼伽司他(LuciNiro)的注意事项

1.腹泻

尼伽司他(LuciNiro)可干扰胃肠道正常功能，导致腹泻，有时为严重腹泻。应监测患者的腹泻情况，使用止泻药物进行管理，并按推荐进行剂量调整：

腹泻持续3天及以上且经最大程度药物治疗仍未缓解并达到3级或4级者，应暂停尼伽司他(LuciNiro)，直至恢复至1级及以下或基线水平，随后以每次100mg、每日两次重新开始给药。应告知患者，若腹泻持续数日且使用止泻药后仍未缓解，应立即联系医务人员。

2.卵巢毒性

尼伽司他(LuciNiro)可能损害女性生殖功能与生育力。应在开始尼伽司他(LuciNiro)治疗前告知患者卵巢毒性的潜在风险，并常规监测患者月经周期规律性的变化或雌激素缺乏症状的出现，包括潮热、盗汗和阴道干燥。

3.肝毒性

尼伽司他(LuciNiro)可引起转氨酶升高。应定期监测肝功能检查，并按推荐进行剂量调整：

ALT或AST升高达到2级（≥3至5倍ULN）者，应暂停尼伽司他(LuciNiro)，直至ALT、AST或两者恢复至＜3倍ULN或基线水平，随后以每次100mg、每日两次重新开始给药；达到3级或4级（＞5倍ULN）者，应永久停药。

4.非黑色素瘤皮肤癌

接受尼伽司他(LuciNiro)的患者可发生新的非黑色素瘤皮肤癌，包括皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌。若皮肤出现任何新的或发生变化的皮损，应联系医务人员。

5.电解质异常

接受尼伽司他(LuciNiro)的患者可发生电解质异常，主要为磷酸盐降低与钾降低。应定期监测磷酸盐与钾水平，并按需补充，同时按推荐进行剂量调整：

低磷血症持续3天及以上且经最大程度补磷治疗仍未缓解并达到3级或4级者，以及低钾血症经最大程度补钾治疗仍未缓解并达到3级或4级者，均应暂停尼伽司他(LuciNiro)，直至恢复至1级及以下或基线水平，随后以每次100mg、每日两次重新开始给药。若出现肌肉疼痛或肌无力，应联系医务人员。

6.超敏反应

尼伽司他(LuciNiro)在上市后使用中已报告超敏反应，包括严重超敏反应。治疗期间应监测患者超敏反应的体征与症状，并按临床需要处理；根据严重程度中断给药或永久停药：发生过敏性休克或其他严重超敏反应并达到3级或4级者，应永久停药。若出现超敏反应的表现，应立即向医务人员报告。

7.胚胎-胎儿毒性

尼伽司他(LuciNiro)在用于妊娠女性时可导致胎儿损害。目前尚无尼伽司他(LuciNiro)用于妊娠女性的可用数据。

应告知妊娠女性对胎儿的潜在风险；应告知有生育能力的女性与男性，在尼伽司他(LuciNiro)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。

有生育能力的女性使用激素类避孕药时，建议加用屏障避孕法，因尼伽司他(LuciNiro)可影响卵巢功能和卵泡发育，从而可能降低激素类避孕药的有效性。

尼伽司他(LuciNiro)的特殊人群用药

1.妊娠

告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

2.哺乳

尚无数据表明尼伽司他或其代谢产物是否存在于人乳汁中，也无数据表明尼伽司他对母乳喂养儿童或乳汁分泌的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，应告知女性在尼伽司他(LuciNiro)治疗期间及末次给药后1周内不得哺乳。

3.有生育能力的女性和男性

尼伽司他(LuciNiro)用于妊娠女性时可导致胎儿损害。

对有生育能力的女性，应在开始尼伽司他(LuciNiro)治疗前核实妊娠状态。

有生育能力的女性应在尼伽司他(LuciNiro)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施；由于尼伽司他(LuciNiro)可影响卵巢功能及卵泡发育，可能降低激素类避孕药的有效性，使用激素类避孕药的女性建议加用屏障避孕法。

有生育能力的女性伴侣的男性应在尼伽司他(LuciNiro)治疗期间及末次给药后1周内使用有效的避孕措施。

4.儿童使用

尼伽司他(LuciNiro)在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5.老年使用

尼伽司他(LuciNiro)的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定其反应是否与较年轻的成年患者不同。

6.肝功能损害

中度肝功能损害（Child-PughB级或美国国立癌症研究所器官功能障碍工作组[NCI-ODWG]C组）受试者的平均AUC最多升高16%，平均Cmax最多降低39%。

重度肝功能损害对尼伽司他(LuciNiro)药代动力学的影响尚未明确。

7.肾功能损害

基于年龄（18岁至80岁）、性别、种族（亚裔2.1%、黑人或非裔美国人26%、白人66%）或轻度或中度肾功能损害（eGFR≥41mL/min/1.73m²），未观察到尼伽司他(LuciNiro)药代动力学具有临床意义的差异。

尼伽司他(LuciNiro)的不良反应

严重不良反应：腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常、超敏反应。

最常见的不良反应（＞15%）：腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲乏、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。上述不良反应均为在DeFi研究中与安慰剂组相比差异≥5%且发生率≥15%者。

最常见的实验室异常（≥15%）：磷酸盐降低、尿糖升高、尿蛋白升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和钾降低。

尼伽司他(LuciNiro)的药物相互作用

尼伽司他是CYP3A的底物。

1.强或中度CYP3A抑制剂

强或中度CYP3A抑制剂可增加尼伽司他的暴露量，从而可能增加尼伽司他(LuciNiro)不良反应的风险。应避免尼伽司他(LuciNiro)与强或中度CYP3A抑制剂合用，包括葡萄柚制品、塞维利亚橙和杨桃。

2.强或中度CYP3A诱导剂

强或中度CYP3A诱导剂可降低尼伽司他的血清暴露量，从而可能降低尼伽司他(LuciNiro)的疗效。应避免尼伽司他(LuciNiro)与强或中度CYP3A诱导剂合用。

3.胃酸减少剂

尼伽司他在pH≥6时溶解度差，胃酸减少剂可降低尼伽司他的血清暴露量，从而可能降低尼伽司他(LuciNiro)的疗效。应避免尼伽司他(LuciNiro)与质子泵抑制剂（如奥美拉唑）和H2受体拮抗剂（如法莫替丁）合用。

如果无法避免合用，尼伽司他(LuciNiro)可与抗酸剂错开给药，即在服用抗酸剂（如含钙抗酸剂）前2小时或后2小时给予尼伽司他(LuciNiro)。

4.CYP3A底物

尼伽司他可增加CYP3A底物的暴露量，从而可能增加与这些底物相关的不良反应风险。应避免尼伽司他(LuciNiro)与浓度微小变化即可导致严重不良反应的CYP3A底物合用。

5.CYP2C19底物

尼伽司他可降低CYP2C19底物的暴露量，从而可能降低这些底物的疗效。尼伽司他(LuciNiro)150mg每日两次与CYP2C19的敏感底物合用时，可降低这些底物的血浆浓度；除该CYP2C19底物说明书另有建议外，应避免尼伽司他(LuciNiro)与CYP2C19底物合用。

6.转运体与其他药物

尼伽司他是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)或有机阴离子转运多肽1B3(OATP1B3)的底物；尼伽司他抑制P-gp，但不抑制BCRP、多药及毒性化合物外排蛋白1(MATE1)、多药及毒性化合物外排蛋白2-K(MATE2-K)、OATP1B1、OATP1B3、有机阴离子转运体1(OAT1)、有机阴离子转运体2(OAT2)和有机阴离子转运体3(OAT3)。

尼伽司他不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6；尼伽司他诱导CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19，但不诱导CYP1A2。与尼伽司他合用时，达比加群（P-gp底物）的药代动力学未见具有临床意义的差异；预计与尼伽司他合用时，罗格列酮（CYP2C8底物）或S-华法林（CYP2C9底物）的药代动力学亦无具有临床意义的差异。

尼伽司他(LuciNiro)的作用机制

靶点与选择性：尼伽司他是一种γ-分泌酶抑制剂，通过阻断Notch受体的蛋白水解激活发挥作用。

下游通路：Notch受体经蛋白水解激活后发挥作用，当Notch信号失调时，可激活促进肿瘤生长的通路；尼伽司他通过阻断该蛋白水解激活过程，抑制由Notch失调驱动的促肿瘤生长信号。