阿卡替尼的治疗效果

1.既往未经治疗的套细胞淋巴瘤

ECHO试验

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究（ECHO）中评估了阿卡替尼在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中的疗效。该研究入组了598名年龄大于等于65岁且无移植意向的患者。该研究排除了总胆红素大于1.5倍正常值上限、AST或ALT大于2.5倍正常值上限或估计肌酐清除率小于等于50毫升/分钟的患者。患者按1:1的比例随机分配接受阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗。两组给药均以28天为周期进行，具体如下：

阿卡替尼+BR最多给药6个治疗周期。阿卡替尼100毫克口服，从第1周期第1天开始每日两次给药。苯达莫司汀在每个6个周期的第1天和第2天静脉注射超过30分钟，剂量为90毫克/平方米。利妥昔单抗在每个周期的第1天静脉注射，剂量为375毫克/平方米，共6个周期。

对于达到缓解（部分缓解或完全缓解）的患者，持续给予阿卡替尼100毫克口服每日两次，联合利妥昔单抗，剂量为375毫克/平方米，在每个交替周期的第1天给药，最多额外12次剂量，直至第30周期。停用利妥昔单抗后，患者继续接受阿卡替尼单药治疗，100毫克口服每日两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

对照组患者接受相同的方案，但用安慰剂代替阿卡替尼。允许安慰剂+BR组患者在疾病进展时交叉至阿卡替尼单药治疗。

在所有随机分组的患者中，中位年龄为71岁（范围：65-86）；71%为男性；78%为白人，16%为亚洲人，0.5%为黑人或非裔美国人。总计80%患有经典组织学套细胞淋巴瘤，7.7%患有母细胞型套细胞淋巴瘤，5.5%患有多形性套细胞淋巴瘤。简化套细胞淋巴瘤国际预后指数评分低危占33%，中危占43%，高危占24%。总计38%的患者肿瘤负荷大于等于5厘米，86%患有AnnArborIV期疾病。

主要疗效结局是由独立审查委员会使用卢加诺分类评估的无进展生存期。疗效结果如下所述。两组中位无进展生存期随访时间均为49.8个月。

无进展生存期：阿卡替尼+BR组中位无进展生存期为66.4个月，安慰剂+BR组为49.6个月。风险比为0.73。P值为0.016。

总缓解率（完全缓解+部分缓解）：阿卡替尼+BR组总缓解率为91%，安慰剂+BR组为88%。阿卡替尼+BR组完全缓解率为67%，部分缓解率为24%；安慰剂+BR组完全缓解率为54%，部分缓解率为34%。P值为0.220。

在无进展生存期分析时，两组的中位总生存期均未达到，总死亡203例：阿卡替尼+BR组97例（32%）患者死亡，安慰剂+BR组106例（35%）患者死亡。

2.既往接受过治疗的套细胞淋巴瘤

ACE-LY-004试验

阿卡替尼的疗效基于名为“ACP-196在套细胞淋巴瘤受试者中的开放标签、2期研究”的LY-004试验。LY-004试验总共入组了124名接受过至少一种既往治疗的套细胞淋巴瘤患者。

中位年龄为68岁（范围42至90），80%为男性，74%为白种人。基线时，93%的患者ECOG体能状态为0或1。自诊断以来的中位时间为46.3个月，既往治疗的中位数为2（范围1至5），包括18%既往接受过干细胞移植。排除了既往接受过BTK抑制剂治疗的患者。最常见的既往方案是基于CHOP的方案（52%）和ARA-C（34%）。基线时，37%的患者至少有一个肿瘤最长直径大于等于5厘米，73%有结外受累，包括51%有骨髓受累。简化套细胞淋巴瘤国际预后指数评分（包括年龄、ECOG评分以及基线乳酸脱氢酶和白细胞计数）中危占44%，高危占17%。

阿卡替尼口服给药，100毫克大约每12小时一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位剂量强度为98.5%。LY-004试验的主要疗效结局是总缓解率，中位随访时间为15.2个月。

研究者评估和独立审查委员会评估的总缓解率均为81%。完全缓解率均为40%。部分缓解率均为41%。中位缓解持续时间均无法估计。

中位至最佳缓解时间为1.9个月。

淋巴细胞增多

开始使用阿卡替尼后，LY-004试验中31.5%的患者出现淋巴细胞计数暂时性增加。淋巴细胞增多的中位发生时间为1.1周，中位持续时间为6.7周。

3.慢性淋巴细胞白血病

阿卡替尼在慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效基于两项随机、对照试验。阿卡替尼的适应症包括小淋巴细胞淋巴瘤患者，因为它是同一种疾病。

ELEVATE-TN试验

在ELEVATE-TN试验中评估了阿卡替尼的疗效，这是一项随机、多中心、开放标签、主动对照、3组试验，比较了阿卡替尼联合奥比妥珠单抗、阿卡替尼单药治疗以及奥比妥珠单抗联合苯丁酸氮芥在535名既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效。入组患者年龄在65岁或以上，或年龄在18至65岁之间且总累积疾病评级量表评分大于6或肌酐清除率为30至69毫升/分钟。该试验还要求肝转氨酶小于等于3倍正常值上限且总胆红素小于等于1.5倍正常值上限，并排除了Richter转化的患者。

患者按1:1:1的比例随机分为3组接受：

阿卡替尼+奥比妥珠单抗：阿卡替尼100毫克大约每12小时一次，从第1周期第1天开始，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。奥比妥珠单抗从第2周期第1天开始使用，最多6个治疗周期。奥比妥珠单抗1000毫克在第2周期的第1天和第2天（第1天100毫克，第2天900毫克）、第8天和第15天给药，随后在第3周期至第7周期的第1天给予1000毫克。每个周期为28天。

阿卡替尼单药治疗：阿卡替尼100毫克大约每12小时一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥：奥比妥珠单抗和苯丁酸氮芥最多给药6个治疗周期。奥比妥珠单抗1000毫克在第1周期的第1天和第2天（第1天100毫克，第2天900毫克）、第8天和第15天静脉注射，随后在第2至第6周期的第1天给予1000毫克。苯丁酸氮芥0.5毫克/千克在第1至第6周期的第1天和第15天口服。每个周期为28天。

随机分组按17p缺失突变状态、ECOG体能状态和地理区域进行分层。总共535名患者被随机分组，179名至阿卡替尼+G组，179名至阿卡替尼单药治疗组，177名至奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组。总体中位年龄为70岁（范围：41至91岁），47%患有RaiIII期或IV期疾病，14%有17p缺失或TP53突变，63%的患者具有未突变的IGVH，18%有11q缺失。基线人口统计学和疾病特征在各治疗组之间相似。

疗效基于独立审查委员会评估的无进展生存期。中位随访时间为28.3个月（范围：0.0至40.8个月）。疗效结果如下所述。

无进展生存期：阿卡替尼+奥比妥珠单抗组事件数14（8%），阿卡替尼单药治疗组事件数26（15%），奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组事件数93（53%）。阿卡替尼+奥比妥珠单抗组中位无进展生存期未达到，阿卡替尼单药治疗组中位无进展生存期未达到，奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组中位无进展生存期为22.6个月。阿卡替尼+奥比妥珠单抗组相比奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组的风险比为0.10，阿卡替尼单药治疗组相比奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组的风险比为0.20。P值均小于0.0001。

总缓解率（完全缓解+不完全血细胞计数恢复的完全缓解+结节性部分缓解+部分缓解）：阿卡替尼+奥比妥珠单抗组总缓解率为94%，阿卡替尼单药治疗组为86%，奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组为79%。阿卡替尼+奥比妥珠单抗组相比奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组P值小于0.0001，阿卡替尼单药治疗组相比奥比妥珠单抗+苯丁酸氮芥组P值为0.0763。

中位随访28.3个月时，任何组的中位总生存期均未达到，经历事件的患者少于10%。

ASCEND试验

阿卡替尼在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效基于一项多中心、随机、开放标签试验（ASCEND）。该试验入组了310名至少接受过1种既往系统治疗后复发或难治的慢性淋巴细胞白血病患者。该试验排除了转化性疾病、幼淋巴细胞白血病或既往接受过维奈克拉、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂或磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂治疗的患者。

患者按1:1的比例随机分配接受：

阿卡替尼100毫克大约每12小时一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

研究者的选择：

艾代拉里斯+利妥昔单抗产品：艾代拉里斯150毫克口服大约每12小时一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，联合最多8次利妥昔单抗产品输注（第1周期第1天静脉注射375毫克/平方米，随后500毫克/平方米每2周一次，共4次，然后每4周一次，共3次），周期长度为28天。

苯达莫司汀+利妥昔单抗产品：苯达莫司汀70毫克/平方米静脉注射（每个28天周期的第1天和第2天），联合利妥昔单抗产品（第1周期第1天静脉注射375毫克/平方米，随后在后续周期的第1天给予500毫克/平方米），最多6个周期。

随机分组按17p缺失突变状态、ECOG体能状态和既往治疗次数进行分层。总共310名患者，155名分配至阿卡替尼单药治疗组，119名至艾代拉里斯+利妥昔单抗组，36名至苯达莫司汀+利妥昔单抗组。总体中位年龄为67岁（范围：32至90岁），42%患有RaiIII期或IV期疾病，28%有17p缺失或TP53突变，78%的患者具有未突变的IGVH，27%有11q缺失。阿卡替尼组中位既往治疗数为1（范围1-8），47%至少有2种既往治疗。研究者选择组中位既往治疗数为2（范围1-10），57%至少有2种既往治疗。

在阿卡替尼组，中位治疗持续时间为15.7个月，94%的患者治疗至少6个月，86%的患者治疗至少1年。在研究者选择组，中位治疗持续时间为8.4个月，59%的患者治疗至少6个月，37%治疗至少1年。

疗效基于独立审查委员会评估的无进展生存期，中位随访时间为16.1个月（范围0.03至22.4个月）。疗效结果如下所述。

无进展生存期：阿卡替尼单药治疗组事件数27（17%），研究者选择组事件数68（44%）。阿卡替尼单药治疗组中位无进展生存期未达到，研究者选择组中位无进展生存期为16.5个月。风险比为0.31。P值小于0.0001。

总缓解率（完全缓解+不完全血细胞计数恢复的完全缓解+结节性部分缓解+部分缓解）：阿卡替尼单药治疗组总缓解率为81%，研究者选择组为75%。两组总缓解率差异无统计学意义。

中位随访16.1个月时，两组的中位总生存期均未达到，经历事件的患者少于11%。

FDA，2025.01