拉罗替尼(Larotrectinib)对其他药物的影响

拉罗替尼(Larotrectinib)对其他药物的影响

拉罗替尼对 CYP3A 底物的影响

健康成人受试者的临床数据表明，与单独使用咪达唑仑相比，联用 拉罗替尼（100 mg 每日两次，持续 10 天）使口服咪达唑仑的 Cmax 和 AUC 增加了 1.7 倍，这表明拉罗替尼是 CYP3A 的弱抑制剂。

在服用 拉罗替尼 的患者中，对于治疗窗窄的 CYP3A 底物（例如阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司或他克莫司）应慎用。如果在服用 拉罗替尼 的患者中需要联用这些治疗窗窄的 CYP3A 底物，则可能需要因不良反应而减少 CYP3A 底物的剂量。

拉罗替尼对 CYP2B6 底物的影响

体外研究表明，拉罗替尼可诱导 CYP2B6。拉罗替尼与 CYP2B6 底物（例如安非他酮、依非韦伦）联用可能会降低其暴露量。

拉罗替尼对其他转运蛋白底物的影响

体外研究表明，拉罗替尼是 OATP1B1 的抑制剂。尚未进行临床研究来调查与 OATP1B1 底物的相互作用。因此，不能排除拉罗替尼与 OATP1B1 底物（例如缬沙坦、他汀类药物）联用可能会增加其暴露量。

拉罗替尼(Larotrectinib)的作用机制

拉罗替尼是一种三磷酸腺苷（ATP）竞争性且选择性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，其设计初衷是为了避免对非靶向激酶产生活性。拉罗替尼的作用靶点是TRK蛋白家族，包括分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TRKA、TRKB和TRKC。在一系列纯化酶试验中，拉罗替尼对TRKA、TRKB和TRKC的半数抑制浓度（IC50值）在5-11 nM之间。唯一能观察到其他激酶活性时的浓度则高出100倍。在体外和体内的肿瘤模型中，拉罗替尼在因基因融合、蛋白调节域缺失导致TRK蛋白组成性激活的细胞中，或在TRK蛋白过表达的细胞中，均表现出抗肿瘤活性。

其他药物对拉罗替尼(Larotrectinib)的影响

CYP3A、P-gp 和 BCRP 抑制剂对拉罗替尼的影响

拉罗替尼是细胞色素 P450 (CYP) 3A、P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的底物。拉罗替尼 与强效或中度 CYP3A 抑制剂、P-gp 和 BCRP 抑制剂（例如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑或葡萄柚）联用可能会增加拉罗替尼的血浆浓度。

健康成人受试者的临床数据表明，单次服用 100 mg 拉罗替尼 的同时，每日一次服用 200 mg 伊曲康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂以及 P-gp 和 BCRP 抑制剂），持续 7 天，使拉罗替尼的 Cmax 和 AUC 分别增加了 2.8 倍和 4.3 倍。

健康成人受试者的临床数据表明，单次服用 100 mg 拉罗替尼 的同时，单次服用 600 mg 利福平（一种 P-gp 和 BCRP 抑制剂），使拉罗替尼的 Cmax 和 AUC 分别增加了 1.8 倍和 1.7 倍。

CYP3A 和 P-gp 诱导剂对拉罗替尼的影响

拉罗替尼 与强效或中度 CYP3A 诱导剂和强效 P-gp 诱导剂（例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平或圣约翰草）联用可能会降低拉罗替尼的血浆浓度，应避免联用。

健康成人受试者的临床数据表明，单次服用 100 mg 拉罗替尼 的同时，每日一次服用 600 mg 利福平（一种强效 CYP3A 和 P-gp 诱导剂），持续 11 天，使拉罗替尼的 Cmax 和 AUC 分别降低了 71% 和 81%。尚无关于中度诱导剂影响的临床数据，但预计会降低拉罗替尼的暴露量。