奥贝胆酸的注意事项

1 肝硬化原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的肝功能失代偿与衰竭

在接受奥贝胆酸片(OCALIVA®)治疗的肝硬化 PBC 患者中(包括代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化)，已有肝功能失代偿与衰竭的报告，部分病例可致命或需接受肝移植。

在上市后报告的此类病例中：

代偿性肝硬化患者出现肝功能失代偿(如新发腹水)的中位时间为 4 个月;

失代偿性肝硬化患者出现新发失代偿事件(如肝性脑病)的中位时间为 2.5 个月。

其中部分失代偿性肝硬化患者的病例，发生于接受高于该患者人群推荐剂量治疗时;然而，即使失代偿性肝硬化患者接受推荐剂量治疗，仍持续有肝功能失代偿与衰竭的病例报告。

在奥贝胆酸片(OCALIVA®)的临床试验中观察到了肝毒性。在两项为期 3 个月、针对以早期 PBC 为主患者的安慰剂对照临床试验中，当奥贝胆酸片(OCALIVA®)剂量为每日 1 次 10mg 至每日 1 次 50mg(最高达推荐剂量的 5 倍)时，观察到肝脏不良反应(包括黄疸、腹水加重、原发性胆汁性胆管炎急性发作)的发生存在剂量 - 反应关系，部分病例在开始治疗后 1 个月即出现此类反应。

对三项针对以早期 PBC 为主患者的安慰剂对照临床试验进行汇总分析，结果显示，所有严重及其他具有临床意义的肝脏不良反应、以及单纯肝生化指标升高的暴露调整发生率(每 100 患者暴露年，PEY)如下：

奥贝胆酸 10mg 组(最高推荐剂量)：5.2/100PEY;

奥贝胆酸 25mg 组(为最高推荐剂量的 2.5 倍)：19.8/100PEY;

奥贝胆酸 50mg 组(为最高推荐剂量的 5 倍)：54.5/100PEY;

安慰剂组：2.4/100PEY。

患者管理

需通过实验室检查和临床评估，定期监测患者 PBC 的疾病进展(包括肝脏不良反应)，以判断是否需要停药。

对于存在代偿性肝硬化、合并肝脏疾病(如自身免疫性肝炎、酒精性肝病)和 / 或患有严重并发疾病的患者，应密切监测其是否出现门静脉高压的新证据(如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少症)，或总胆红素、直接胆红素、凝血酶原时间超出正常上限的情况，以判断是否需要停药。

出现以下情况的患者，应永久停用奥贝胆酸片(OCALIVA®)：

出现肝功能失代偿的实验室检查或临床证据(如腹水、黄疸、静脉曲张出血、肝性脑病);

本身为代偿性肝硬化，且新出现门静脉高压证据(如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少症);

发生具有临床意义的肝脏不良反应;

出现完全性胆道梗阻。

若患者发生严重并发疾病，应暂停奥贝胆酸片(OCALIVA®)治疗并监测肝功能。待并发疾病缓解后，需权衡重启奥贝胆酸片(OCALIVA®)治疗的潜在风险与获益。

2 严重瘙痒

在试验 1(一项纳入 216 例患者、为期 12 个月的双盲随机对照临床试验)中，严重瘙痒的报告发生率如下：

奥贝胆酸 10mg 组：23%;

奥贝胆酸剂量递增组：19%;

安慰剂组：7%。

严重瘙痒的定义为：瘙痒剧烈或广泛，干扰日常生活活动，或导致严重睡眠障碍，或引起难以忍受的不适，通常需要医疗干预。在奥贝胆酸剂量递增组中，有 33 例患者在治疗 6 个月后将剂量从每日 1 次 5mg 增至每日 1 次 10mg，该亚组患者的严重瘙痒发生率为：治疗 0-6 个月时 0%，治疗 6-12 个月时 15%。

奥贝胆酸 10mg 组、奥贝胆酸剂量递增组、安慰剂组患者出现严重瘙痒的中位时间分别为 11 天、158 天和 75 天。

对于新发或加重的严重瘙痒患者，应考虑进行临床评估。处理策略包括加用胆汁酸螯合树脂或抗组胺药、降低奥贝胆酸剂量、和 / 或暂时中断奥贝胆酸给药。