索托拉西布和阿达格拉西布何时用效果最好?

根据NCCN指南，针对KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在二线治疗中，特别是针对腺癌或鳞状细胞癌的患者，目前有两种药物获得批准：索托拉西布(Lumakras)和阿达格拉西布(Krazati)。这两种药物的批准均适用于二线和后续治疗的患者。

阿达格拉西布被推荐作为先前接受过PD-L1抑制剂加或减化疗(依次或联合)治疗的转移性疾病患者的单一疗法。该药物也适用于具有稳定中枢神经系统(CNS)转移的患者。治疗方案为患者每天两次服用600毫克胶囊，且在空腹状态下服用。治疗的主要终点是总体缓解率(ORR)，次要终点包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。

在患者群体中，大多数患者ECOG体能状态为0或1，且多数是以前或现在的吸烟者。组织学类型主要是腺癌，少部分是鳞状细胞癌(占2.6%)。大多数患者患有转移性疾病(11.2%患有局部晚期疾病)。对于一些患者来说，阿达格拉西布甚至可以作为他们的第五线治疗。在接受该药物的患者中，有12.1%的患者接受了五线或更多线的治疗，这些患者包括了患有骨、中枢神经系统、肾上腺和肝转移的患者。

在这个经过大量治疗的患者群体中，阿达格拉西布作为单一药物的ORR达到了42.9%。其中一名患者获得了完全缓解，而大多数患者获得了部分缓解(42.0%)和疾病稳定(36.6%)。对于接受三线或更高级别治疗的患者来说，这是一个不错的成果。79.5%的患者疾病得到了控制，中位PFS为6.5个月，中位OS在数据截止时为12.6个月(中位随访时间：PFS12.9个月;OS 15.6个月)。

KRASG12C突变与中枢神经系统转移相关，27%至40%的患者在就诊时或病程中的某个时刻出现CNS转移。阿达格拉西布在临床前模型中显示出具有临床意义的脑脊液渗透率，其脑血浆浓度为0.47，与许多已批准用于中枢神经系统转移患者的其他TKI相当，显示出良好的中枢神经系统穿透力。在对这些患者的最佳颅内反应进行事后评估时，发现33.3%的患者已确认有颅内反应。基线时患有CNS转移的患者中位颅内缓解持续时间为11.2个月，中位颅内PFS为5.4个月。这些数据表明阿达格拉西布对于患有中枢神经系统转移的患者来说可能是一种有效的药物。

此外，研究还观察了大约25名患有未经治疗的中枢神经系统转移的患者，在服用阿达格拉西布后，取得了非常相似的良好反应。这些患者是未接受放射治疗的转移患者。研究排除了患有小脑或脑干转移或软脑膜疾病的患者，但大多数脑转移都被包括在内，并观察到了一些良好的反应。

然而，阿达格拉西布也存在一些显著的副作用，如胃肠道毒性，大约70%的患者会出现腹泻。疲劳也是一种常见的不良事件。此外，37%的患者出现任何级别的肝毒性，其中10%的患者出现3级和4级肝毒性，这显示出相当高的肝毒性风险。

对于脑转移患者的治疗选择，使用KRASG12C抑制剂阿达格拉西布与放疗还是其他方法更有效?根据目前的数据，索托拉西布和阿达格拉西布可能是更好的选择。相比之下，多西紫杉醇没有良好的中枢神经系统渗透性，因此对于脑转移患者群体来说可能不是最佳选择。