新型CAR-T疗法获FDA批准，用于复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者的治疗

在 Ib/II 期多中心、关键注册 FELIX 研究中，自体 41BB-ζ 抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法 obecabtagene autoleucel 在复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 成人患者中产生了高反应率，副作用主要限于骨髓负担高的患者。

此外，obecabtagene autoleucel 与持久反应相关，尤其是对于骨髓负担低至中等的患者，包括未接受巩固性异基因干细胞移植的患者。研究结果由英国伦敦大学学院癌症研究所的 Claire Roddie 博士及其同事于 2024 年 11 月 27 日在《新英格兰医学杂志》上发表。

作者在背景中写道，与使用相同高亲和力单链可变片段 (scFv) 识别 CD19 的 tisagenlecleucel 和 brexucabtagene autoleucel 不同，obecabtagene autoleucel 使用不同的 scFv，由于结合速度快，亲和力中等，据推测可以减少副作用并改善 CAR T 细胞植入和持久性。

对患有复发或难治性 B 细胞 ALL 的儿童和年轻人进行的 obecabtagene autoleucel 的 I 期测试结果显示，反应发生率高、持久持久，严重免疫相关副作用发生率低。

随后，在 I 期 ALLCAR19 研究中对 Obecabtagene autoleucel 进行了测试，该研究涉及 18 岁或以上的复发或难治性 B 细胞 ALL 成年人。鉴于 B 细胞 ALL 成人患者对免疫相关副作用的敏感性增加，因此采用了骨髓负担指导的分剂量方案。Obecabtagene autoleucel 显示出较高的疗效，可测量残留病灶 (MRD) 阴性缓解的发生率为 85%，3 级或更高级别细胞因子释放综合征 (CRS，0%) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS，15%) 的发生率较低;在中位随访期 43 个月内，共有 36% 的患者处于持续缓解状态。

FELIX 研究旨在继续探索 obecabtagene autoleucel 对复发或难治性 B 细胞 ALL 成人患者的安全性、有效性和可扩展性。主要队列 2A 包括形态学疾病患者;队列 2B 中的患者有 MRD。主要终点是队列 2A 中的总体缓解(完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全)。次要终点包括无事件生存期 (EFS)、总生存期 (OS) 和安全性。

在 153 名入组患者中，127 名 (83.0%) 接受了至少一次 obecabtagene autoleucel 输注，并且可进行评估。队列 2A 包括 94 名患者，中位随访期为 20.3 个月，其中 77% 的患者获得总体缓解(95% 置信区间 [CI] 67 至 85)，55% 的患者获得完全缓解(95% CI 45 至 66)，21% 的患者获得完全缓解但血液学恢复不完全(95% CI 14 至 31)。预先设定的总体缓解(≤40%)和完全缓解(≤20%)的零假设被拒绝(p < 0.001)。

在至少接受过一次 obecabtagene autoleucel 输注的 127 名患者中(中位随访期为 21.5 个月)，中位 EFS 为 11.9 个月(95% CI 8.0 至 22.1);估计 6 个月和 12 个月的 EFS 分别为 65.4% 和 49.5%。中位 OS 为 15.6 个月(95% CI 12.9 至不可评估);估计 6 个月和 12 个月 OS 分别为 80.3% 和 61.1%。

淋巴细胞清除前骨髓负担低(<5% 原始细胞)或中等骨髓负担(5 至 75% 原始细胞)患者的 EFS 结果优于骨髓负担高(>75% 原始细胞)患者，这表明低至中等骨髓负担对 CAR T 细胞疗效和毒性最佳，并且在 CAR T 细胞治疗前优化桥接治疗方法以更好地清除肿瘤可能会改善结果。此外，研究小组认为，obecabtagene autoleucel 作为早期巩固治疗，特别是在 MRD 的背景下，值得进一步探索。

2.4% 的患者出现 3 级或更高级别的 CRS，7.1% 的患者出现 3 级或更高级别的 ICANS。输注 obecabtagene autoleucel 后出现的严重 ICANS 主要限于淋巴细胞清除前骨髓负担高的患者，这表明 obecabtagene autoleucel 可在门诊安全用于骨髓负担低的患者。

作者评论说，blinatumomab 和 inotuzumab ozogamicin 已被证明可增加复发或难治性 B 细胞 ALL 患者的反应可能性，但需要通过同种异体干细胞移植巩固治疗才能获得持久的反应。虽然 brexucabtagene autoleucel 的总体缓解率为 71%，但与 obecabtagene autoleucel 相比，3 级或更高 CRS、3 级或更高 ICANS 和血管加压素使用的发生率要高得多。